Prescription des anticorps anti-PCSK9 : comment faire en pratique ?

Pourquoi l’iPCSK9 fait-il baisser le LDL-cholestérol circulant ?   La protéine PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) joue un rôle essentiel dans l’homéostasie du cholestérol en favorisant la dégradation du récepteur LDL dans le système des lysosomes des cellules hépatocytaires. Par conséquent, l’inhibition de la PCSK9 est responsable d’une augmentation du nombre de récepteurs LDL à la membrane des hépatocytes, ce qui conduit à un catabolisme accru des particules LDL circulantes. Il y a vingt ans, l’équipe française du Pr Catherine Boileau (Marianne Abifadel) a découvert que des mutations de gains de fonction dans le gène codant pour PCSK9 étaient responsables de phénotype d’hypercholestérolémie monogénique autosomique dominante (hypercholestérolémie familiale)(2). En miroir, une équipe américaine décrivait que des mutations de pertes de fonction dans le gène codant pour PCSK9 étaient responsables de phénotype d’hypocholestérolémie, associé à une protection CV(3). Depuis, plusieurs types de médicaments inhibant PCSK9 ont été développés à visée hypocholestérolémiante : des anticorps, des adnectines (petites protéines), des ARN interférents (siRNA) et même un vaccin. Deux anticorps monoclonaux anti-PCSK9 sont disponibles en France depuis 2018 : l’alirocumab (Praluent®) et l’évolocumab (Repatha®).   Efficacité des anticorps anti-PCSK9   Sur la baisse du LDL-cholestérol Ces deux anticorps anti-PCSK9, l’alirocumab et l’évolocumab sont des médicaments hypolipidémiants efficaces qui réduisent le taux de LDL-C de 50 à 65 %, avec un effet similaire entre les 2 molécules(4,5), et ce, quels que soient les groupes de patients. Par exemple, l’étude ODYSSEY DM-INSULIN a montré une efficacité comparable à 6 mois de l’alirocumab et du placebo en ajout de statine chez les patients diabétiques de type 1 et de type 2 sous insuline sur la baisse du LDL-C (-48 % et -49 % respectivement vs placebo), du nonHDL-C, de l’apoB et de la Lp(a)(6).   Sur les autres paramètres lipidiques L’alirocumab et l’évolocumab entraînent également une baisse du taux de triglycérides de 15 à 17 % et le taux de non-HDL-C de 50 à 54 %, avec un effet similaire entre les deux médicaments(4,5). On peut aussi observer une élévation du HDL-C, quoique discrète (entre +6 à 7 %), mais surtout de façon intéressante une baisse de la lipoprotéine (a) autour de 25 %, pour les 2 molécules(7). Ce sont les seuls médicaments actuellement disponibles ayant un effet sur la lipoprotéine (a).   Sur les événements cardiovasculaires Les 2 molécules ont démontré leur efficacité dans la diminution des événements cardiovasculaires majeurs à travers l’étude FOURIER pour l’évolocumab(8) et l’étude ODYSSEY-OUTCOMES(9). Les critères d’inclusion de ces 2 études sont majeurs, car les autorités françaises se sont basées sur ces critères pour l’indication au remboursement des anticorps anti-PCSK9 en France. L’étude FOURIER montre, chez 27 564 pa tients en prévention secondaire (définie par un infarctus du myocarde, un AVC, une AOMI symptomatique) avec un LDLC ≥ 0,7 g/l (ou un non-HDL-C ≥ 1 g/L) sous statine ± ézétimibe, une réduction significative de 15 % des événements cardiovasculaires (associant : décès cardiovasculaires ; IDM ; AVC ; angor instable avec hospitalisation ; revascularisation coronaire) et de 20 % des événements cardiovasculaires majeurs (associant : décès cardiovasculaires ; IDM ; AVC) dans le groupe évolocumab vs placebo(8). L’analyse préspécifiée de FOURIER en fonction du statut diabétique (11 031 patients soit 40 % de l’effectif) à l’entrée dans l’étude a montré une réduction similaire des événements cardiovasculaires (17 % vs 13 %) dont les majeurs (18 % vs 22 %) entre les groupes de sujets diabétiques et non-diabétiques(5). L’étude ODYSSEYOUTCOMES montre chez 18 924 patients ayant eu un syndrome coronaire aigu dans les 12 mois précédant l’inclusion, avec un LDL-C ≥ 0,7 g/L (ou un nonHDL-C ≥ 1 g/L ou une apolipoprotéine B ≥ 0,8 g/L) sous statine à forte dose ou à dose maximale tolérée, une réduction significative de 15 % des événements cardiovasculaires (associant : décès cardiovasculaires ; IDM ; AVC ; angor instable avec hospitalisation) dans le groupe alirocumab vs placebo(8). Dans une étude préspécifiée d’ODYSSEY-OUTCOMES, les auteurs montrent la même efficacité de l’alirocumab, dans le groupe de patients diabétiques (n = 5 444), prédiabétiques (n = 8 246) et non diabétiques (n = 5 234) pour réduire les événements CV au cours du suivi médian de 2,8 ans(4). Toutefois, comme les patients diabétiques ont présenté deux fois plus d’événements cardiovasculaires que les patients non diabétiques au cours du suivi, le sous-groupe de patients diabétiques traités par l’alirocumab a présenté une réduction du risque absolu du critère d’évaluation primaire plus importante que les patients non diabétiques traités par l’alirocumab (-2-3 % contre -1-2 %, interaction p = 0,0019). Une méta-analyse récente de 39 études randomisées, menées sur 35 896 patients exposés à l’alirocumab ou l’évolocumab et comparant ces 2 anticorps antiPCSK9 à un placebo ou d’autres traitements hypolipémiants, ne retrouve pas d’effet sur la mortalité totale ni sur la mortalité cardiovasculaire, mais les durées d’exposition aux traitements sont courtes, en moyenne de 2,3 ans(10). En revanche, cette méta-analyse vient conforter leur efficacité pour diminuer les infarctus du myocarde (-20 %), les AVC (-22 %) et les revascularisations coronaires (-17 %).   Sur les plaques d’athérome La première étude à évaluer la régression des plaques d’athérome coronarien sous anticorps antiPCSK9 fut l’étude GLAGOV publiée en 2016 (évolocumab)(11). Cette étude randomisée, en double aveugle, contrôlée vs placebo a montré chez 968 patients sous statine présentant au moins une plaque coronarienne ≥ 20 % lors d’une coronarographie et une plaque ≤ 50 % pour le suivi par échographie vasculaire intraluminale, une baisse significative du volume de la plaque de 0,95 % dans le groupe évolocumab vs une augmentation de 0,0 5 % dans le groupe placebo et une régression de plaque significativement plus fréquente dans le groupe évolocumab vs placebo (64,3 % vs 48,9 % des patients)(11). L’étude PACMAN–AMI a quant à elle retrouvé une baisse significative de l’athérome coronarien de 2,13 % (vs -0,92 % dans le groupe contrôle) dans le groupe traité par alirocumab pendant 52 semaines après un syndrome coronaire aigu et déjà traité par rosuvastatine forte dose(12). D’autres études ont retrouvé des modifications intra-plaques positives (calcifications, diminution du contenu lipidique, diminution de l’inflammation, diminution du corps nécrotique) sous anticorps anti-PCSK9(13,14).   Tolérance des anticorps anti-PCSK9   La tolérance de ces 2 molécules est globalement excellente. Dans la méta-analyse de Guedeney et coll. portant sur plus de 30 000 patients exposés à l’alirocumab ou l’évolocumab, les auteurs ne retrouvent pas d’excès de myalgies ou rhabdomyolyse, de cytolyse hépatique, de désordres neurocognitifs, ni d’hémorragies chez les patients exposés en comparaison des sujets contrôles(10). Les études de long terme, en phase ouverte, confirment la bonne tolérance observée dans les essais randomisés, avec par exemple une exposition sur plus de 8 ans pour l’évolocumab(15). Les seuls effets secondaires possibles sont des rhinorrhées et une réaction au site d’injection, cette dernière étant rare et légère et très rarement responsable d’arrêt du traitement(10). Il n’y a pas de surveillance biologique particulière à mettre en place lors de la prescription de ces anticorps, hormis bien sûr celle du bilan lipidique pour juger de l’efficacité du traitement.   Quid de la tolérance glucidique sous anticorps anti-PCSK9 ? Des études de randomisation mendélienne ont montré que les polymorphismes génétiques imitant les effets des inhibiteurs de PCSK9 sont associés à un risque accru de diabète ou d’hyperglycémie(14). Ces résultats génétiques ont soulevé des inquiétudes quant au risque de nouveaux cas de diabète, communément nommé dans les études NODM (New Onset Diabetes Mellitus), lié à l’utilisation des inhibiteurs de PCSK9. Une analyse préspécifiée de FOURIER a été réalisée pour étudier l’efficacité de l’évolocumab chez les patients diabétiques et le risque associé de NODM ou l’effet du médicament sur le contrôle de la glycémie(13). L’exposition à l’évolocumab n’a pas été associée à un NODM, même chez les patients prédiabétiques (n = 10 344), ni à une détérioration du contrôle glycémique chez les patients diabétiques, avec un suivi médian de 2,2 ans. L’étude similaire préspécifiée avec l’alirocumab a été publiée deux ans plus tard, incluant les 18 924 patients de l’étude ODYSSEY-OUTCOMES(12). L’alirocumab n’a pas augmenté le risque de NODM chez les patients non diabétiques, même chez les patients prédiabétiques, et n’a pas eu d’effet sur l’HbA1c ou la glycémie chez les patients normoglycémiques ou prédiabétiques. La métaanalyse citée plus haut, portant sur 39 études incluant 35 896 patients traités par alirocumab ou évolocumab n’a pas trouvé d’association entre l’utilisation de ces médicaments et le NODM (p = 0,97)(15). L’étude ouverte FOURIER, explorant l’efficacité et la sécurité de l’évolocumab sur une durée médiane de 5 ans (avec une période d’exposition maximale de 8,4 ans), a confirmé que le nombre de NODM sous évolocumab était similaire à celui des patients traités par placebo et n’augmentait pas au fil du temps(16).   Que faire si le taux de LDL-C est trop bas sous anticorps anti-PCSK9 ?   Avec les inhibiteurs de PCSK9, il devient possible de faire baisser les taux de LDL-C circulant de façon parfois importante, et il peut arriver de voir des taux de LDL-C < 0,2 g/L, voire indosables. Il est légitime de s’interroger sur les conséquences cliniques d’un LDL-C extrêmement bas. D’un côté, dans les études de randomisation mendélienne effectuées chez des patients porteurs de polymorphismes génétiques conférant des taux bas de LDL-C tout au long de la vie, aucune anomalie de développement ou maladie hormonale n’est décrite. Et même, les patients avec un taux spontanément bas de LDL-C semblent protégés des événements CV. Par exemple, une mutation perte de fonction de PCSK9 est assez fréquente dans la population noire américaine et les patients porteurs de cette mutation ont un taux spontanément bas de LDL-C (largement inférieurs à 1 g/L) et font moins d’événements CV qu’une population appariée non porteuse de cette mutation(3). D’un autre côté, il existe une maladie dans laquelle il n’y a pas de lipoparticules ApoB circulantes, donc pas de cholestérol circulant : l’apobêtalipoprotéinémie, qui est caractérisée par des déficits en vitamines liposolubles, une atteinte oculaire et une atteinte neurologique(16). Avec les anticorps anti-PCSK9 permettant d’avoir des taux très bas de LDL-C circulant, les études sont pour le moment rassurantes et ne mettent pas en évidence de risques pour la santé chez les patients avec un taux bas ou très bas de LDL-C. Le Dr Robinson a publié en 2017 une étude poolant tous les essais avec l’alirocumab (sauf Odyssey Outcomes qui n’était pas encore publiée) comparant les effets secondaires chez les patients avec un LDL-C bas < 0,25 g/L (25,1 %, n = 839 patients), et même un LDL-C très bas < 0,15 g/L (9,4 %, n = 319 patients) aux patients avec des taux de LDL-C > 0,25 g/L(17). Il n’y avait aucune différence concernant le diabète, les anomalies neurocognitives ou les taux de vitamines liposolubles A, D, E, K entre les groupes. En revanche, les auteurs ont retrou - vé significativement davantage de cataractes dans le groupe de patients avec LDL-C < 0,25 g/L comparativement aux patients avec LDL-C > 0,25 g/L (respectivement 2,6 % vs 0,8 %). Dans l’étude Odyssey Outcomes qui a comptabilisé plus de patients (18 924), les auteurs n’ont pas retrouvé plus de cataracte chez les patients traités par alirocumab. Concernant l’évolocumab, les 2 études EBBINGHAUS (Evaluating PCSK9 Binding Antibody Influence on Cognitive Health in High Cardiovascular Risk Subjects) réalisées sur 1 204 patients et l’essai FOURIER n’ont pas retrouvé plus d’anomalies cognitives dans le groupe traité par évolocumab que dans le groupe placebo, même dans le sous-groupe de patients avec un LDL-C bas < 0,3 g/L, voire < 0,2 g/L(18,19).   Indications de remboursement des anticorps anti-PCSK9 en France   Les indications de remboursement de l’alirocumab et l’évolocumab en France sont les suivantes : • Pour les 2 molécules : patients adultes avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote et en indication de LDL-aphérèse (i. e. avec un taux de LDL-C ≥ 3 g/L en prévention primaire ou ≥ 2 g/L en prévention secondaire) sous traitement hypolipémiant oral maximal toléré. Depuis 2022- 2023, l’évolocumab et l’alirocumab peuvent être prescrits chez les patients présentant une intolérance aux statines et/ou à l’ézétimibe (et donc en monothérapie).   • Pour l’évolocumab : Chez l’adolescent avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote à partir de 10 ans et qui garde un taux de LDL-C non contrôlé (> 1,30 g/L) en association à un traitement hypolipémiant optimisé ou en monothérapie en cas de contre-indication ou d’intolérance avérée à la fois aux statines et à l’ézétimibe. Chez les patients avec hypercholestérolémie homozygote à partir de 10 ans en association à un traitement hypolipémiant optimisé ou en monothérapie en cas de contre-indication ou d’intolérance avérée à la fois aux statines et à l’ézétimibe. Chez l’adulte en prévention secondaire d’un infarctus du myocarde, d’un AVC ischémique ou d’une AOMI symptomatique (sans délai précisé entre l’événement CV et le début de traitement) avec un LDL-C ≥ 0,7 g/L en association à un traitement hypolipémiant optimisé ou en monothérapie en cas de contre-indication ou d’intolérance avérée à la fois aux statines et à l’ézétimibe.   • Pour l’alirocumab : Chez l’adulte ayant présenté un syndrome coronaire aigu dans l’année précédant l’instauration du traitement avec un LDL-C ≥ 0,7 g/L en association à un traitement hypolipémiant optimisé ou en monothérapie en cas de contre-indication ou d’intolérance avérée à la fois aux statines et à l’ézétimibe.   Comment prescrire des anticorps anti-PCSK9 en pratique ?   Compte tenu du coût de ces nouveaux traitements (entre 430 et 440 euros par mois actuellement), la caisse nationale d’assurance maladie a imposé plusieurs filtres de prescription. Le premier est celui d’une primo-prescription réservée à un spécialiste en endocrinologie, en cardiologie, en médecine interne, en neurologie et en médecine vasculaire. Les renouvellements annuels peuvent être faits par n’importe quel médecin (dont le médecin généraliste du patient). Le 2e filtre est celui de la demande d’accord préalable (DAP) au médecinconseil de la Sécurité sociale du département du domicile patient. Cette DAP peut être rédigée sur un formulaire CERFA dédié par le médecin hospitalier ou peut être faite directement en ligne sur le compte AMELIPRO si le médecin est en libéral et a donc accès à son compte AMELIPRO. Il existe un document spécifique pour l’évolocumab et un spécifique pour l’alirocumab, car les indications sont différentes (voir plus haut). Depuis 2023, il existe de nouveaux documents CERFA sur lesquels on peut préciser si le patient est intolérant aux statines et/ou à l’ézétimibe.   Administration des anticorps anti-PCSK9 en pratique   Les anticorps anti-PCSK9 s’administrent par voie sous-cutanée tous les 14 jours ou tous les mois. Ils se gardent au froid à 4 °C (dans le bac à légumes, pour éviter de congeler sur les parois du réfrigérateur, ce qui inactiverait le produit). L’évolocumab n’existe qu’à une seule posologie de 140 mg, à s’injecter tous les 14 jours ou exceptionnellement tous les mois à 420 mg (3 stylos de 140 mg) pour les patients avec une hypercholestérolémie familiale homozygote. L’alirocumab existe en 3 posologies : 75 mg, 150 mg et 300 mg. La posologie de 75 mg est rarement prescrite, moins efficace, et ce sont donc les posologies de 150 mg tous les 14 jours ou 300 mg tous les mois qui sont recommandées en 1re intention.   Perspectives des médicaments basés sur l’inhibition de PCSK9   Récemment, l’inclisiran, un siRNA ciblant la PCSK9 et administré deux fois par an (après une dose initiale et une dose à 3 mois) a été approuvé par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et la FDA américaine. Dans les études de phase III, le pourcentage de réduction du LDL-C corrigé du placebo avec l’inclisiran était de 50,6 %(20) . Une analyse post-hoc de l’étude de phase II ORION-1(21) a montré que l’inclisiran réduisait le LDL-C indépendamment du statut diabétique (chez 67 patients diabétiques contre 415 patients non-diabétiques)(22). Les rapports de sécurité des études de phase III ont révélé que l’inclisiran était bien toléré, à l’exception des réactions au site d’injection (pour la plupart légères, sans gravité) et d’un léger excès de bronchites légères à modérées(20). Deux études de prévention CV avec l’inclisiran sont en cours (ORION-4 [NCT03705234] et VICTORION-2 Prevent [NCT05030428]). D’autres thérapies émergentes ciblant PCSK9 sont en cours de développement : une adnectine (protéine de fusion recombinante d’un domaine de liaison à la PCSK9 et d’albumine sérique humaine), le lerodalcibep, qui permet une diminution du LDL-C de 60 à 70 % grâce à des injections sous-cutanées mensuelles(24), un vaccin contre PCSK9 et une modification génétique utilisant la technologie CRISPRCas9, tous deux en phase d’expérimentation animale(2). Liens d’intérêts : interventions ponctuelles et/ou boards pour Amarin, Akcéa, Amryt, Amgen, Novartis, Sanofi-Regeneron, Ultragenyx ; essais cliniques en tant qu’investigatrice pour Akcéa, Amgen, Novartis, Sanofi et Regeneron