4 sociétés savantes pour 1 consensus sur l’utilisation des iSGLT2 en pratique clinique

Le consensus(1) proposé par la Société francophone du diabète (SFD), la Société française de cardiologie (SFC), le Collège national des cardiologues français (CNCF) et la Société francophone de néphrologie, dialyse et transplantation (SFNDT), sur « Quand et comment utiliser les inhibiteurs de SGLT2 ou gliflozines en pratique clinique ? » rappelle que l’autorisation de mise sur le marché de cette nouvelle classe thérapeutique depuis avril 2020 repose sur de larges essais thérapeutiques contrôlés (ETC), conduits en double aveugle contre placebo, qui démontrent que les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) apportent des bénéfices cliniques majeurs chez les patients ayant un diabète de type 2 (DT2), notamment en permettant de réduire la mortalité toutes causes associée à cette maladie(2-4). Ce bénéfice provient pour une large part d’une diminution ample du risque d’insuffisance cardiaque (IC) et des complications de l’IC et d’une diminution de la progression de la maladie rénale chronique (MRC). Ce bénéfice est unique et spécifique à cette classe au sein des traitements du DT2 et est indépendant de l’effet exercé sur la diminution de la glycémie(5).   Bénéfices cliniques dans le diabète de type 2 Dans le diabète de type 2, les gliflozines diminuent significativement le critère composé des événements cardiovasculaires majeurs (décès cardiovasculaires, IDM et AVC non fatals), la mortalité totale, la mortalité cardiovasculaire, le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et les événements rénaux majeurs, de façon ample et précoce. Elles ne réduisent pas spécifiquement le risque d’AVC(1). Les gliflozines inhibent la réabsorption rénale du glucose(6,7) librement filtré au niveau du glomérule rénal en inhibant la protéine de transport sodium-glucose 2 (SGLT2). Chez le patient ayant un DT2 (ou un DT1), les SGLT2 sont surexprimés dans le tubule rénal, contribuant à l’aggravation de l’hyperglycémie. En inhibant la SGLT2 les gliflozines permettent de réduire l’hyperglycémie des patients ayant un DT2(6). Le mécanisme d’action des gliflozines est indépendant de la sécrétion résiduelle d’insuline ou de son action périphérique ce qui explique qu’elles sont censées agir quels que soient la qualité de la fonction des cellules bêta-pancréatiques et le degré de résistance à l’insuline(1).   Bénéfices cliniques dans l’insuffisance cardiaque Dans l’insuffisance cardiaque, quelle que soit la valeur de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FeVG), les gliflozines diminuent significativement les décès cardiovasculaires, le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et les événements rénaux majeurs, que les patients aient ou non un diabète de type 2. L’effet bénéfique sur le décès CV et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque est significatif dès le premier mois de traitement. Elles améliorent rapidement la qualité de vie(1). Faut-il maintenir les gliflozines en cas de décompensation cardiaque ? La réponse est probablement oui chez les patients n’ayant pas de diabète mais la prudence est nécessaire en cas de DT2 du fait d’un risque augmenté d’acidocétose diabétique et dans ce cas, il faudra surveiller régulièrement la cétonémie, la cétonurie et le cas échéant le PH plasmatique(1).   Bénéfices cliniques dans la maladie rénale chronique Dans la maladie rénale chronique, les gliflozines diminuent significativement les événements rénaux majeurs, les décès cardiovasculaires et le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, que les patients aient ou non un diabète de type 2, quelle que soit la valeur du débit de filtration glomérulaire et la valeur du rapport albuminurie sur créatininurie(1). Les gliflozines ralentissent le déclin du DFG, par rapport au placebo, après une diminution initiale, transitoire, plus ample du DFG que sous placebo(8).   Effets sur les critères intermédiaires(1) Sous gliflozines, il y a en moyenne une diminution en valeur absolue de 0,5 à 0,9 % de l’HbA1c dépendante du niveau initial de l’HbA1c et de la fonction rénale ; une diminution de 1 à 3 kg du poids ; une diminution de 0,4 mmHg de la pression artérielle systolique et de 1,6 mmHg de la pression artérielle diastolique, sans élévation de la fréquence cardiaque ; une diminution de l’albuminurie qui est un marqueur prédictif du bénéfice rénal et cardiovasculaire ; c’est un paramètre de surveillance utile en pratique clinique(9,10).   Chez qui prescrire une gliflozine ?(1) • Dans le diabète de type 2 : – en prévention cardiovasculaire secondaire ; – chez le patient à risque CV élevé ou très élevé en prévention cardiovasculaire primaire ; – dans ces deux cas, indépendamment de la valeur de l’HbA1c ; – avec ou sans metformine associée selon les recommandations. • Dans l’insuffisance cardiaque : – quelle que soit la valeur de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ; – qu’il y ait ou non un diabète de type 2. • Dans la maladie rénale chronique (figure) : – en cas de DFG inférieur à 45 mL/min/1,73 m² et/ou de RAC supérieur 200 mg/g ; – en cas de DFG inférieur à 60 mL/min/1,73 m² et de RAC entre 30 et 300 mg/g s’il y a des signes d’évolution de la MRC ou si le patient est à risque cardiovasculaire élevé ; – qu’il y ait ou non un diabète de type 2. Figure. Stade de la MRC et de rapport albuminurie/créatuninurie (A1, A2, A3) pour débuter une gliflozine(1).   Les gliflozines exposent à quelques effets secondaires dont certains peuvent être prévenus. De très rares effets secondaires sont des urgences : l’acidocétose et l’exceptionnelle gangrène de Fournier. Globalement, ces effets sont rares et la balance bénéfices/risques des gliflozines dans leurs indications préférentielles est nettement en faveur de leur prescription(1).   Conseils en pratique clinique(1) : • Une élévation modérée du risque d’infection urinaire basses d’intensité légère à modérée a été observée sous gliflozines. En pratique, il faut traiter les infections urinaires, ne pas arrêter la gliflozine, évaluer la balance bénéfices/risques à partir de 4 épisodes de cystites par an. • Les gliflozines augmentent le risque d’infections mycotiques génitales, principalement des balanites chez l’homme et des vulvovaginites chez la femme. Ces infections surviennent majoritairement lors des premiers mois de traitement, plutôt chez la femme, avec un effet-classe et un effet-dose illustrant le rôle clé de la glycosurie dans leur survenue. Lors de la première prescription, il est préconisé d’informer le patient de ce risque et de lui prodiguer des conseils d’hygiène génitale préventivement. • Il faut adapter les diurétiques de l’anse lorsqu’ils sont en cours préalablement à la prescription d’une gliflozine pour diminuer le risque de déplétion volémique et prendre en compte la pression artérielle systolique. • Avant de débuter une gliflozine chez un patient ayant un patient DT2, il faut s’enquérir des facteurs pouvant augmenter le risque d’acidocétose et prendre des mesures de prévention dans les situations à risque.   En conclusion Pour la SFD, la SFC, le CNCF, et la SFNDT, les indications des iSGLT2 ont dépassé le cadre du DT2 qui était à l’origine de leur développement au point qu’elles doivent être largement proposées dans diverses situations cliniques dont l’insuffisance cardiaque et la maladie rénale chronique.