Traitements hormonaux d’affirmation de genre : vigilance orange pour les risques vasculaires

Maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV)   Les tissus surrénaliens et ovariens synthétisent trois types d’estrogènes à partir du cholestérol, auxquels s’ajoute la production issue de l’aromatisation des androgènes. Le 17β-estradiol (forme majoritaire avant la ménopause et la plus affine pour les récepteurs aux estrogènes, ER) a une concentration variant de 40 à 400 pg/mL pendant la vie génitale et diminue drastiquement après la ménopause. L’estrone est alors majoritaire car elle provient essentiellement de l’aromatisation dans les tissus non gonadiques. L’estriol prédomine pendant la grossesse du fait de sa synthèse placentaire première. Les estrogènes agissent sur leurs récepteurs ERα, ERβ qui sont notamment présents dans les cellules endothéliales, les muscles lisses vasculaires et les cardiomyocytes. Ils peuvent également agir sur les récepteurs GP30/GPER capables de stimuler la libération d’heparin binding epidermal growth factor (HBEGF), un facteur régulant le fonctionnement des cellules endothéliales par l’activation de la voie MAPK/PI3 kinase. Il existe de nombreux effets synergiques/antagonistes entre les trois types de récepteurs, rendant complexe la compréhension des effets médiés par les estrogènes sur le système vasculaire(3,4). L’estradiol est utilisé dans trois indications thérapeutiques : le traitement hormonal substitutif, la contraception et la féminisation des MtF. La prescription est systématiquement soumise à l’évaluation de la balance bénéfice/risque, dans laquelle la thrombogénicité pèse lourdement. Celle-ci varie significativement selon le type, la dose, la durée d’exposition et la voie d’administration. La physiopathologie qui sous-tend ce risque n’est que partiellement élucidée. Les connaissances sont issues de modèles murins et des femmes cis exposées, mais des données plus récentes sur les effets procoagulants chez les MtF corroborent les précédentes hypothèses(5). La figure 1 résume les mécanismes suspectés. Figure 1. Effets sur l’hémostase et la thrombose des estrogènes(4). PL = phospholipide ; TM = thrombomoduline. Effet incertain sur le nombre de plaquettes et leurs capacité d’activation/agrégation. Augmentation de la production et demi-vie du facteur Willebrandt (vWF). Augmentation de la production de thrombine et de la formation de caillots de fibrine en agissant sur de nombreux facteurs pro (II, VII, VIII, X, et fibrinogène) et anticoagulants (facteur V). Fibrinolyse par la diminution de la protéine S, de l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (PAI1), par l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) et de l’antithrombine (AT) et la majoration de la protéine C, de l’α1-antitrypsine et la macro2globuline. Résistance à la protéine C activée (aPC). Diminution des cytokines pro-inflammatoires en cas d’exposition conséquente et courte et inversement en cas de faibles doses sur une période prolongée. Majoration des cytokines pro-inflammatoires IL1, IL6, IL8, et TNFα.   Transition MtF Faute de données disponibles, on a longtemps considéré équivalents les risques du traitement féminisant avec ceux du traitement hormonal de la ménopause (THM), mais les doses utilisées par les MtF sont souvent 2,5 fois supérieures à celles du THM. Dans une méta-analyse de 18 études portant sur les données de 11 542 femmes transgenres sous traitement, les auteurs retrouvent une prévalence poolée de 2 % pour la MTEV(6). À l’instar des autres femmes, l’estrogénothérapie orale semble plus à risque que la voie percutanée chez les MtF du fait de l’absence d’effet de premier passage médiant l’activation des récepteurs estrogéniques hépatiques. Dans la population péri- et postménopausique, le RR de la voie percutanée est de 1,0 (IC95% : 0,9-1,1) versus 2,22 (IC95% : 1,12-4,39) pour la forme orale(7). Pour la transition MtF, on utilise habituellement une estrogénothérapie seule ou associée à un traitement anti-androgénique chez les patientes n’ayant pas réalisée d’orchidectomie. Les estrogènes sont administrés par voie orale ou percutanée (injections non autorisées en France) (tableau). L’éthinylestradiol (EE) et les estrogènes conjugués équins ne sont plus utilisés en raison de leur risque thromboembolique majeur et de l’impossibilité d’en monitorer les concentrations plasmatiques. Une étude américaine sur une cohorte de 2 842 MtF sous traitement (dont 853 sous estrogènes, à 73 % par voie orale) retrouve un risque accru de MTEV comparativement aux patients cis contrôles (48 686 hommes et 48 775 femmes). Les rapports de hasard ratio ajustés initiaux sont à 3,2 (IC95% : 1,5-6,5) comparativement aux hommes et 2,5 (IC95% : 1,2-5,0) avec les femmes(8). Le risque augmente pour les MtF avec la durée d’utilisation. À 8 ans, les HR sont plus élevés : 16,7 (IC95% : 6,4-27,5) pour 1 000 personnes comparativement aux hommes cis et 13,7 (IC95% : 4,1-22,7) comparativement aux femmes cis, contrairement aux données chez les femmes en post-ménopause dont le risque est majeur la première année du THM. Concrètement, les traitements féminisants actuels permettent de réduire le risque de MTEV. Les publications récentes estiment ce risque entre 0 et 2 %(9,10), comparativement à une incidence en population générale comprise entre 0,1 et 0,2 %, selon l’âge, le sexe et l’origine ethnique, mais pouvant considérablement croitre en présence de certaines comorbidités(11). Dans le cadre d’un parcours de transition, il n’est actuellement pas recommandé de rechercher systématiquement une thrombophilie car on ne dispose d’aucune donnée publiée sur le bénéfice d’une prophylaxie par antiagrégants plaquettaires et anticoagulants en association aux estrogènes. En revanche, on recherchera toujours les antécédents personnels et familiaux ainsi que les facteurs de risque de MTEV. Chez les sujets jeunes, les thromboses veineuses sont rares ; elles surviennent plus volontiers en cas de néoplasie, en présence d’un cathéter veineux central, en cas de cardiopathie congénitale ou de syndrome du défilé thoracobrachial. Les autres facteurs de risque classiques de MTEV sont l’âge, le tabagisme, l’obésité et l’immobilisation prolongée, notamment postopératoire. Chez une femme transgenre ayant un antécédent personnel de MTEV, le recours aux estrogènes transdermiques devrait être le premier choix et une dose réduite d’estradiol en add-on d’un traitement antiandrogénique devrait être la seule option envisagée (avant chirurgie génitale) avec l’objectif de maintenir l’estradiolémie dans la zone de normalité préménopausique, soit 100-200 pg/mL avec une testostéronémie < 50 ng/dL(12). L’âge reste un déterminant clé dans l’évaluation du risque thrombotique. Dans la dernière version des standards de soins de la WPATH (World Professional Association for Transgender Health), il est recommandé de privilégier le 17β-estradiol à tout autre forme et de recourir à la forme percutanée si la personne est âgée de plus de 45 ans(2). La cohorte de jeunes patients trans de Boston est composée de 942 individus sous traitement (âge moyen 20,7 ans ± 3,6 avec 2/3 de FtM et 1/3 MtF) et 918 en évaluation préthéra - peutique (âge moyen 17,8 ans ± 4,9)(13). Chez les « non-traités », 2 événements sont survenus ; dans l’autre groupe, 2 événements sont survenus, 1 sous testostérone et 1 sous estradiol. Toutefois, les quatre patients avaient un autre facteur de risque. Une thrombophilie était présente chez 10 patients de la cohorte ; deux ont reçu un traitement hormonal avec une anticoagulation curative prophylactique. Les données prospectives extrapolées de la population cis féminine suggèrent que maintenir une anticoagulation curative en cas de survenue d’une MTEV sous estrogènes permet de poursuivre le traitement avec un faible risque de récidive. La recherche de thrombophilie n’est réalisée qu’en cas d’antécédents personnels ou familiaux évocateurs : recherche de la mutation du facteur V Leiden, du gène de la prothrombine, d’un déficit en antithrombine, protéines C et S, d’une hyperhomocystéinémie ou de la présence d’anticorps antiphospholipide. L’instauration du traitement en cas de positivité sera préférentiellement soumise à l’aval d’un médecin vasculaire. Dans les parcours féminisants il est parfois recommandé lors de la chirurgie d’aïdoïopoïèse (transformation génitale hommefemme) de stopper le traitement estrogénique 2 semaines avant l’intervention et de le reprendre après le même délai, en prévenant la patiente de la recrudescence du stress et des bouffées vasomotrices qui en résulteront. Dans les faits, en l’absence d’étude ayant évalué avec robustesse le risque dans cette situation spécifique, les consignes données au MtF varient selon les équipes chirurgicales(10,14). La suspension des estrogènes se discute également pour les autres chirurgies (augmentation mammaire, féminisation du visage…) en fonction du risque thrombotique individuel.   Transition FtM Le risque de MTEV dans la population trans masculine hormonée existe également, et a récemment fait l’objet de case reports pour de jeunes patients, mais tous avaient d’autres facteurs de risque(13). La MTEV pourrait être favorisée chez les FtM par l’hyperestradiolémie résultant de l’aromatisation de la testostérone et/ou de la polyglobulie. Le lien entre polyglobulie et thromboses (veineuses ou artérielles) n’a cepen dant été relié formellement qu’en cas de syndrome myéloprolifératif ; les données sont moins probantes sous androgénothérapie. L’Endocrine Society recommande l’arrêt du traitement en cas d’hématocrite > 54 %. La voie percutanée reste moins pourvoyeuse de polyglobulie que les injections mais n’est pas remboursée en France (tableau 1)(10). Getahun et coll. Ont trouvé des hasard ratio non significatifs pour la MTEV chez les FtM vs hommes cis à 1,6 (IC95% : 0,9-2,9) et femmes cis à 1,1 (IC95% : 0,6-2,1)(8). Les moments particulièrement à risque dans les parcours médicochirurgicaux masculinisants sont la stimulation ovocytaire lors de la préservation de la fertilité et la chirurgie génitale en cas d’immobilisation prolongée.   Maladies cardiovasculaires (MCV)   Il n’existe aucun consensus pour définir si le risque cardiovasculaire d’une personne transgenre doit être évalué à l’aune du genre visé par le traitement hormonal ou à celui du sexe attribué à la naissance. De nombreuses études de faible niveau de preuve ont été réalisées sur le sujet, basées sur l’auto-déclaration des évènements et comportant une part d’incertitude sur le timing de leur survenue. Beaucoup d’entre elles surestiment le risque, car elles incluent des patientes sous EE ou estrogènes équins, nettement plus dangereux. Enfin, la plupart des cohortes ont des moyennes d’âge < 50 ans et courte durée de suivi, ce qui limite la portée de leurs conclusions.   Infarctus du myocarde Les études récentes objectivent un risque accru d’infarctus du myocarde (IDM) chez les MtF comparativement aux femmes cis(3). L’analyse rétrospective des dossiers médicaux de 2 842 MtF et 2 118 FtM sous traitement retrouve un HR pour les MtF vs femme cis de 1,8 (IC95% : 1,1-2,9) et vs homme cis non significatif de 0,9 (IC95% : 0,6-1,5) ; aucun surrisque n’est observé chez les FtM(8).   Accident vasculaire cérébral ischémique (AVCi) On note un surrisque d’AVCi pour les MtF vs toute la population cis, surtout après une exposition prolongée aux estrogènes. Passé 6 ans de traitement, Getahun et coll. retrouvent des HR vs hommes cis à 9,9 (IC95% : 3,0-33,1) et 4,1 (IC95% : 1,5-11,4) vs femme cis, sans surrisque pour les FtM(8).   Pression artérielle, diabète de type 2, poids Les principaux facteurs de risque cardiovasculaire sont impactés dans des proportions variables par les traitements hormonaux. On note des résultats inconstants sur l’augmentation de la pression artérielle à long terme, plus fréquente chez les FtM et avec une forte dépendance de l’âge des sujets et du traitement hormonal utilisé. De même, le risque de développer un diabète de type 2 n’est pas établi car les données épidémiologiques et les modifications observées des paramètres d’insulinorésistance divergent(3). Concernant les variations pondérales, l’étude de l’ENIGI (European Network for the Investigation of Gender Incongruence) ayant inclus 430 personnes fait état d’une augmentation modeste de l’indice de masse corporelle (IMC) à 12 mois du début du traitement dans les deux genres(5). Chez les MtF, l’association d’injections intramusculaires d’estrogène et d’analogues de la GnRH aboutit à une modification métaboliquement défavorable de la composition corporelle en DEXA à 24 mois de suivi(16). En 2021, une étude longitudinale américaine a évalué l’évolution du poids et de l’IMC chez 247 MtF et 223 FtM (âge moyen 27,8 ans, obésité baseline 25 % pour les FtM et 39 % pour les MtF)(17). Dès les premiers mois de traitement, le poids des FtM a augmenté de 2,35 kg (1,15-3,55) et ce, jusqu’à 34 mois. Chez les MtF, il est resté stable les 21 premiers mois puis a augmenté lentement, surtout avant l’âge de 30 ans. Entre 11-21 mois de traitement un gain de poids > 5 kg est observé chez 21 % des MtF et 30 % des FtM.   Profil lipidique Le profil lipidique est également modifié sous hormonothérapie. Dans une méta-analyse regroupant les données de 29 études sur 4 731 personnes transgenres (68 % MtF), les auteurs concluent qu’après 2 ans de traitement, le profil lipidique des FtM se dégrade : augmentation des triglycérides de 21,4 mg/dL (IC95% : 0,14-42,6), du LDL-C de 17,8 mg/dL (IC95% : 3,5-32), réduction du HDL-C de 8,5 mg/dL (IC95% : -13 à -3,9)(18). Pour les MtF, seule une augmentation des triglycérides est observée : +31,9 mg/dL (IC95% : 3,9-59,9). Les profils lipidiques deviennent ainsi plus favorables pour les MtF a contrario des FtM, ce qui va à l’encontre de l’augmentation de risque d’AVCi et IDM déjà mentionnée. Les données socio-économiques et le stress des minorités peuvent également contribuer à l’élévation du risque cardiovasculaire dans cette population mais sont plus difficiles à intégrer dans les calculs de risque. L’impact du mode de vie (tabagisme, alimentation, activité physique) n’a pas été spécifiquement évalué chez les personnes trans. Les données globales décrivant l’influence des traitements hormonaux sur la structure vasculaire et sa physiopathologie sont limitées. L’étude en cours GETS (Gender Dysphoria Treatment in Swedish) visant à détailler les modifications de la composition corporelle, apportera peut-être des réponses car le suivi sous traitement de l’indice d’augmentation du flux carotidien, des échocardiogrammes, de la réserve de flux coronaire et de l’épaisseur intimamédia carotidienne font partie des critères secondaires.   Effets paradoxaux sur le système cardiovasculaire   Il semble que les stéroïdes sexuels exercent des effets paradoxaux sur le système cardiovasculaire. Concernant les estrogènes, on peut formuler deux hypothèses explicatives avec le timing et le dimorphisme sexuel des récepteurs. • Pour le timing, chez les femmes cis ménopausées, l’effet cardioprotecteur du THM ne s’observe qu’en cas de prescription précoce. Ainsi, les MtF pourraient pâtir d’une charge athéromateuse associée à leur sexe natal, préexistante au GAHT, sur laquelle les estrogènes exogènes introduits n’ont pas d’effet. Plus le traitement est introduit tard, plus elles sont à risque. • Pour le dysmorphisme sexuel, l’expression tissulaire des RE et RA (récepteur aux androgènes) dépend du sexe de naissance. Chez les FtM, l’activation des récepteurs aux estrogènes génère une inflammation et un stress oxydatif qui favorisent un état dyslipidémique, pro-hypertensif et prothrombotique. Les RA sont également exprimés dans les cellules endothéliales vasculaires et les cellules musculaires lisses(3). Des études in vitro ont montré que la testostérone est majoritairement vasodilatatrice par inhibition des canaux calciques et potassiques voltage-dépendants des cellules musculaires lisses vasculaires, mais elle pourrait aussi dans certaines circonstances produire l’effet inverse… Dans les modèles murins, la testostérone régule positivement le récepteur α1-adrénergique des myocytes, ce qui est bénéfique en post-DM mais elle peut aussi contribuer à la migration leucocytaire médiée par la NADPH oxydase cyclooxygénase, source d’inflammation et de stress oxydatif dans le système vasculaire. Sa fixation sur le RA aboutit à l’apoptose des cellules musculaires lisses vasculaires (via la NOS mitochondriale). La testostérone semble être autant protectrice que délétère sur le système cardiovasculaire ; il en résulte un effet neutre chez les FtM traités mais la déprivation androgénique pourrait contribuer à l’augmentation des IDM et plus encore des AVCi observés chez les MtF. Figure 2. Effets vasculaires des stéroïdes sexuels médiés par les récepteurs aux estrogènes et androgènes sur les tissus vasculaires(3). CONCLUSION   Le présent exposé soulève de nombreuses questions sans réponse aujourd’hui. Le niveau de preuve pour évaluer le risque de MTEV et de MCV dans la population transgenre repose essentiellement sur des études rétrospectives alors que les mécanismes physiopathologiques ne sont que partiellement élucidés. Un grand nombre de facteurs contribuent également à l’hétérogénéité des constats : le sexe de naissance, l’âge au démarrage de la transition, la dose et la galénique choisies… Les concentrations obtenues chez les individus pour attester d’un sur ou sous-dosage sont rarement intégrables dans l’équation et les durées de suivi généralement trop courtes pour observer des évènements qui semblent se manifester préférentiellement à moyen/long terme. Il persiste également des difficultés de suivi chez ces patients en raison d’éventuels comorbidités psychiatriques, de l’automédication, du nomadisme médical et de l’inégalité d’accès aux soins, qui contribueront à alourdir le risque si le traitement n’est pas régulièrement réévalué. Les données sont encore plus pauvres pour les personnes ayant débuté leur transition avant 18 ans, possiblement après une suppression pubertaire. Les éléments de preuve disponibles suggèrent que les MtF sont particulièrement à risque d’IDM (en comparaison aux femmes cis) et d’AVCi comparativement à toute personne cisgenre. La relative HTA et la dyslipidémie des FtM ne semblent pas majorer la survenue des MCV chez eux, mais ils pourraient avoir un léger surrisque de MTEV.