Maladie rénale chronique du diabète de type 2 - Partie 2 • Comment la traiter et ralentir son évolution

Dépistage et suivi de la maladie rénale chronique du diabète   Comme indiqué sur la figure 1, les lésions rénales se développent à bas bruit (partie immergée de l’iceberg) tandis que les seules manifestations visibles (partie émergée de l’iceberg), au moins au cours des premières années, sont les anomalies de la filtration glomérulaire, la présence d’une albuminurie et une hypertension artérielle. De plus, compte tenu du temps de latence entre le début réel du diabète de type 2 et le moment de son diagnostic (parfois plusieurs années), tout patient chez lequel on vient de découvrir un diabète de type 2 est potentiellement porteur de lésions rénales. C’est pour cette raison que l’American Diabetes Association (ADA) préconise une évaluation de la filtration glomérulaire et la recherche d’une albuminurie pathologique (mesure du rapport albumine/créatinine) sur un échantillon ponctuel d’urine chez toute personne ayant développé un diabète de type 2 quels que soient son traitement et/ou le délai écoulé depuis le diagnostic(2). La consigne de l’ADA est de renouveler le contrôle de ces marqueurs une ou plusieurs fois par an chez tous les diabétiques ayant déjà eu des marqueurs positifs témoins de la présence d’une maladie rénale(2). Figure 1. Représentation schématique sous la forme d’un iceberg des manifestations cliniques, biologiques et histologiques (visibles ou cachées) de la maladie rénale chronique chez le diabétique.   Quand la filtration glomérulaire chute en dessous de 60 mL/min/ 1,73 m2, même en l’absence d’albuminurie pathologique, les bilans biologiques doivent être pratiqués au moins 2 fois par an, et jusqu’à 4 fois par an, ou plus, si le patient arrive au stade de néphropathie avancée avec une filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73 m2 et une macro-albuminurie (> 300 mg/g de créatinine). À ces stades, les examens biologiques doivent être élargis à d’autres paramètres : formule sanguine, hémoglobine totale, HbA1c, fer sérique, électrolytes plasmatiques, calcémie, phosphorémie, parathormone, métabolites de la vitamine D(2).   Principes du traitement du diabète de type 2 quand il est associé à une maladie rénale chronique   Ils comportent 3 rubriques, résumées sur la figure 2 à partir des recommandations émises en 2022 par le KDIGO(1) : – contrôler les désordres glycémiques : HbA1c < 7 % et pourcentage de temps passé dans la cible glycémique (entre 71 et 180 mg/dL) > 70 % ; – contrôler la pression artérielle (< 130/80 mmHg pour l’ADA[2] et même < 120 mmHg en ce qui concerne la systolique pour le KDIGO[1)) et les perturbations métaboliques associées à la maladie rénale chronique ; – contrôler les autres facteurs de risque associés au diabète en dehors des désordres glycémiques : dyslipidémie par exemple. Figure 2. Stratégies thérapeutiques recommandées chez le patient ayant un diabète de type 2 et une maladie rénale chronique. Les traitements pharmacologiques sont classés en fonction des 3 objectifs à atteindre, puis stratifiés en 3 étapes : 1re intention en vert, 2e en jaune, 3e en rouge.   Ces 3 objectifs peuvent être atteints par des mesures hygiéno-diététiques ou pharmacologiques.   Mesures hygiéno-diététiques Elles doivent répondre aux 3 objectifs que nous venons d’énoncer (figure 2), en maintenant un équilibre nutritionnel satisfaisant et en étant le moins contraignantes possible. • Mesures nutritionnelles pour contrôler les désordres glycémiques Communes à toutes les catégories de diabète sucré, elles doivent poursuivre les objectifs suivants : réduire l’exposition chronique au glucose, minimiser la variabilité glycémique intra- et interjournalière, contrôler les excursions glycémiques postprandiales et le risque d’épisodes hypoglycémiques(5). Si le sujet est en surcharge pondérale ou obèse, une restriction calorique doit être conseillée, mais elle doit rester modérée et être associée à un apport protidique suffisant (0,8 g de protéines/kg de poids corporel/jour) pour éviter un état de dénutrition auquel sont exposés les patients souffrant d’une maladie rénale chronique. Dans tous les cas, les apports en hydrates de carbone doivent être contrôlés : 40 à 50 % de l’apport calorique total avec une moyenne aux alentours de 45 %(6). Les glucides complexes (amidons) doivent être privilégiés, tandis que les sucres libres (mono- ou disaccharides le plus souvent rajoutés dans les boissons sucrées, les friandises ou les pâtisseries) ne devraient pas dépasser 10 % de l’apport énergétique total(7). Cette recommandation a un double objectif : amortir les montées glycémiques postprandiales et traiter la dyslipidémie du diabétique, dont la composante principale est en général une hypertriglycéridémie partiellement diéto-sensible. Les apports en lipides devraient être limités à 35-40 % des apports énergétiques totaux(8) en réduisant les graisses saturées considérées comme athérogènes(7) et en privilégiant la consommation de graisses mono-insaturées (acide oléique contenu dans l’huile d’olive, par exemple) et, dans une moindre mesure, celle de graisses polyinsaturées. Chez le patient diabétique, la meilleure combinaison nutritionnelle consiste à obtenir une somme des apports glucides + monoinsaturés égale aux deux tiers de l’apport énergétique total, car c’est grâce à elle que l’on obtient le meilleur compromis entre impératifs glucidiques et lipidiques(6). • Mesures nutritionnelles pour contrôler la pression artérielle et les perturbations métaboliques associées à la maladie rénale chronique(1,2,9,10) Étant donné qu’une alimentation trop riche en protéines est associée à une augmentation de l’albuminurie et à une détérioration accélérée de la fonction rénale, il est préférable de réduire les apports protidiques, quelle que soit l’origine de l’atteinte rénale. La maladie rénale chronique du diabétique n’échappe pas à cette règle, avec un apport protidique qui devrait se situer aux alentours de 0,8 g/kg de poids corporel/jour. Une baisse supplémentaire de l’apport protidique en dessous de ce niveau semble inutile, car elle ne procure aucun bénéfice et peut même être contre-productive en entraînant un état de dénutrition. À cet égard, on doit privilégier la consommation de protéines animales dont la valeur biologique (coefficient d’utilisation) est nettement supérieure à celle des protéines végétales. Chez les sujets arrivés au stade d’insuffisance rénale chronique dialysée et présentant un risque accru de dénutrition, les apports protidiques doivent être portés à 1-1,2 g/kg de poids corporel/ jour. La restriction sodée (< 2,3 g de Na élément/jour pour l’ADA[2], < 2 g/jour pour le KDIGO[1]) permet de réduire la pression artérielle chez les sujets hypertendus, mais cette mesure est également conseillée chez les personnes dont les valeurs tensionnelles sont encore normales. Il convient de rappeler que l’apport sodé quotidien dans la population générale est en moyenne compris entre 4 et 5 grammes de Na élément. Les régimes qui combinent une réduction des apports protéiques et sodés diminuent la pression intraglomérulaire en produisant une vasoconstriction des artères afférentes des glomérules(10). Ces régimes sont les meilleurs alliés des traitements pharmacologiques, comme les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA2), qui entraînent une vasodilatation des artères efférentes des glomérules. Les apports en potassium doivent être individualisés pour contrôler la kaliémie. Un apport < 3 g de K élément/jour est recommandé quand elle dépasse 5,5 mmol/L(10). Dans certains cas, une restriction des apports en phosphore (< 800 mg/jour) doit être envisagée. En général, elle est assurée par la restriction protéique sauf si le sujet consomme des aliments très riches en phosphore comme le jaune d’œuf (20 à 30 mg/g). Des supplémentations en vitamine D sont nécessaires quand on observe une diminution des taux plasmatiques du calcium et/ou des dérivés hydroxylés de la vitamine D. Le choix devrait plutôt se porter vers les préparations de vitamine D pré-hydroxylées en position 1 dans la mesure où c’est dans le parenchyme rénal que se situe la conversion de la 25(OH)D en 1,25(OH)2D. • Autres recommandations Conseiller une activité physique modérée adaptée à l’âge et aux capacités cardiovasculaires du sujet. Pour les fumeurs, l’arrêt du tabac est fortement conseillé.   Traitements pharmacologiques Pour simplifier le problème, il nous paraît indispensable de hiérarchiser l’ordre de mise en route des traitements pharmacologiques en séparant 3 niveaux (en 1re, 2e et 3e intentions) selon le schéma décrit sur la figure 2, adapté de la stratégie recommandée par le KDIGO(1). • Pour contrôler les désordres glycémiques Les buts généraux sont toujours les mêmes : HbA1c < 7 %, temps passé dans la cible > 70 % et éviter les hypoglycémies.   En première intention Pour atteindre ces objectifs, il est préférable d’éviter certaines médications, au premier rang desquelles figurent les sulfonylurées en raison de leur élimination par voie rénale. La metformine peut être prescrite tant que la fonction rénale n’est pas trop altérée, mais sa posologie doit être diminuée de moitié quand la filtration glomérulaire devient < 45 mL/min/1,73 m2. Elle est contre-indiquée ou doit être arrêtée quand la filtration glomérulaire devient ou est < 30 mL/min/1,73 m2 (1,11). Les inhibiteurs du SGLT2 (empagliflozine, dapagliflozine ou canagliflozine) sont considérés comme un traitement antidiabétique de choix pour préserver la fonction rénale, quand la filtration glomérulaire est < 60 mL/min/1,73 m2(1,2). Les inhibiteurs du SGLT2 (iSGLT2) peuvent être prescrits tant que la filtration glomérulaire reste > 20 mL/min/1,73 m2(1). Leur avantage réside dans le fait qu’ils ont, indépendamment de leur action hypoglycémiante, la propriété de protéger directement la fonction rénale en réduisant la réabsorption du Na au niveau du tubule rénal, la pression artérielle systémique, la pression intraglomérulaire et, peut-être, le stress oxydatif et l’inflammation. Cet effet de rénoprotection des iSGLT2 a été confirmé par plusieurs études interventionnelles contrôlées et randomisées (EMPA-REG Outcomes pour l’empagliflozine, CANVAS et CREDENCE pour la canagliflozine et DECLARE-TIMI 58 pour la dapagliflozine). Une méta-analyse portant sur un total de 46 969 sujets ayant un diabète type 2(12) a confirmé que les iSGLT2 réduisent l’incidence des événements cardiovasculaires majeurs (MACE pour Major Adverse Cardiovascular Events). Cette propriété leur confère un effet encore plus étendu de protection cardiovasculaire et rend leur prescription encore plus utile chez des sujets diabétiques de type 2 qui souvent souffrent conjointement d’une maladie rénale et de complications cardiovasculaires. En pratique, ces effets des iSGLT2, qui dépassent ceux que l’on pourrait attendre d’une simple réduction de l’exposition chronique au glucose (en général -1 % sur l’HbA1c), font de cette classe médicamenteuse un traitement des désordres glycémiques dont l’initiation devrait être précoce, avant la metformine ou en association avec elle, chez le patient diabétique de type 2 présentant des signes de maladie rénale chronique (figure 2). L’initiation précoce a de plus l’avantage de permettre d’atteindre les objectifs glycémiques avec une faible dose de metformine.   En deuxième intention Les études LEADER avec le liraglutide, REWIND avec le dulaglutide et SUSTAIN-6 avec le sémaglutide ont toutes montré que les agonistes des récepteurs du GLP-1 réduisent le risque cardiovasculaire chez les patients ayant un diabète de type 2 avec atteinte rénale. Cette constatation suffit pour faire de ces antidiabétiques injectables un traitement de deuxième intention chez ces patients(1), car atteintes rénales et cardiovasculaires sont fréquemment associées. Pour l’instant, l’effet bénéfique et spécifique des agonistes des récepteurs du GLP-1 sur la fonction rénale n’a pas reçu de confirmation absolue bien qu’il soit fortement suggéré par l’étude AWARD-7 (comparaison dulaglutide versus insuline glargine)(13), par les analyses post-hoc des CVOT (Cardio Vascular Outcomes Trials) que nous avons précédemment citées, et par une méta-analyse de 2021 ayant porté sur 8 CVOT(14). Pour avoir une réponse définitive à la question de savoir si les agonistes des récepteurs du GLP-1 ont per se un effet rénoprotecteur il faudra attendre la publication prévue en 2024 des résultats d’un essai en cours (FLOW) dans lequel le sémaglutide est comparé à un placebo, avec la fonction rénale comme critère principal d’évaluation. En l’état actuel de nos connaissances, les agonistes du GLP-1 peuvent être prescrits quand la fonction rénale d’un diabétique est altérée, mais en dehors du dulaglutide (filtration glomérulaire > 15 mL/min/1,73 m2) on ne dispose pas de recommandations précises sur les seuils de prescription(1).   En troisième intention Lorsque les traitements de première et deuxième intentions ne permettent pas d’assurer un contrôle satisfaisant des désordres glycémiques le recours à l’insulinothérapie devient indispensable. Cette dernière peut et, même, devrait être utilisée en association avec une ou plusieurs des 3 classes thérapeutiques précédentes à condition de respecter leur seuil de prescription : filtration glomérulaire > 30, 20 et 15 mL/min/1,73 m2, respectivement pour la metformine, les iSGLT2 et les agonistes des récepteurs du GLP-1.   • Pour contrôler la pression artérielle En première intention Le « blocage » du système rénine-angiotensine- -aldostérone (figure 3 déjà parue dans la première partie de cet article) est aujourd’hui considéré comme le traitement de première intention chez un patient hypertendu ayant un diabète de type 2 avec altération de la fonction rénale(1-4). Ce « blocage » peut être réalisé soit avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), qui agit sur la conversion de l’angiotensine 1 en angiotensine 2, soit avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA2 ou sartan). Ces médicaments sont des antihypertenseurs systémiques, mais ils ont également la propriété de réduire la pression intraglomérulaire grâce à leur action hémodynamique spécifique en dilatant l’artère efférente du glomérule rénal. Il y a plus de 30 ans (figure 4), il a été prouvé que les IEC, comme le captopril et l’énalapril, exercent un effet bénéfique. Leur prescription entraîne une réduction de la protéinurie et un ralentissement de la dégradation de la fonction rénale. Avant l’utilisation des IEC dans les années 1980, la détérioration de la filtration glomérulaire était en moyenne de -10 mL/min/an. Avec l’introduction des IEC dans les années 1990, elle est passée à -7 puis à -5 mL/min/an quand les ARA2 (sartans) sont devenus disponibles dans les années 2000. Un pas supplémentaire a été franchi avec l’utilisation combinée des « bloqueurs » du système rénine-angiotensine (ARA2) et des iSGLT2 (- 2 mL/min/an) au cours des dernières années. Dès lors, la détérioration de la filtration glomérulaire chez un sujet diabétique tend à se rapprocher de celle d’un sujet non diabétique (< -1 mL/min/an). Cette évolution est illustrée sur la figure 4. Figure 3. Représentation schématique du système rénine- angiotensine-aldostérone. Les points d’impact thérapeutiques se situent au niveau : – de l’enzyme de conversion : inhibiteurs ; – des récepteurs de l’angiotensine 2 : antagonistes ; – des récepteurs aux minéralocorticoïdes : antagonistes. Figure 4. Évolution (de 1980 à 2023) du ralentissement de la détérioration annuelle de la filtration glomérulaire (baisse exprimée en mL/min/an) chez le patient ayant un diabète de type 2 et une maladie rénale chronique. Les étapes correspondent à l’apparition de nouvelles classes thérapeutiques : IEC (inhibiteurs de l’enzyme de conversion, ARA2 [sartans ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2]), inhibiteurs du SGLT2 (gliflozines) et antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes (finérénone).   En deuxième intention Si la pression artérielle est insuffisamment contrôlée (> 130/ 80 mmHg[2], voire > 120 mmHg pour la systolique[1]), il convient d’associer un diurétique (furosémide de préférence) ou un calcium- bloqueur(1).   En troisième intention Les antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (en particulier les non stéroïdiens comme la finérénone) ont prouvé leur effet néphroprotecteur dans les études de phase 3 telles que FIDELIO-DKD(15) et FIGARODKD(16). La finérénone ralentit la perte de filtration glomérulaire chez les patients ayant un diabète de type 2 et une maladie rénale chronique plus ou moins avancée. De plus, l’administration de finérénone a été associée à une réduction de l’incidence des événements cardiovasculaires avec, toutefois, le risque d’hyperkaliémie. Dans la mesure où les sujets inclus dans les études avec la finérénone étaient déjà sous ARA2 à la dose maximale tolérée, ce médicament apparaît au minimum comme un traitement de deuxième intention et, probablement, plutôt de troisième quand les sujets se trouvent en situation d’échappement aux traitements par ARA2 (« aldosterone escape »). En France, la prescription de la finérénone est autorisée depuis le mois de novembre 2022 chez les sujets porteurs d’une maladie rénale chronique après un traitement insuffisant de plusieurs semaines par ARA2. Il est à noter que la triple association ARA2-iSGLT2-finérénone n’est pas recommandée, car non documentée par des études ad hoc.   • Pour contrôler les autres facteurs de risque associés au diabète Dans la mesure où la maladie rénale chronique du diabétique de type 2 est une affection caractérisée par une intrication de lésions micro- et macroangiopathiques, sa prise en charge doit inclure le contrôle de facteurs de risque plus généraux que les désordres glycémiques et tensionnels. La prise en charge de l’obésité et des dyslipidémies (hypertriglycéridémies en particulier) relève en partie de mesures nutritionnelles. En revanche, la présence d’une hypercholestérolémie, qu’elle soit isolée ou associée à une hypertriglycéridémie, nécessite le plus souvent un traitement pharmacologique, et ceci d’autant plus que les normes chez le diabétique sont particulièrement strictes(17,18) : LDL-C < 1 g/L, < 0,70 g/L et < 0,55 g/L en fonction du nombre de facteurs de risque associés : 0, entre 1 et 2 et ≥ 3. Dans ces conditions, la stratification des traitements pharmacologiques hypolipidémiants ou ciblant les facteurs généraux de risque cardiovasculaire peut être formulée de la manière suivante(1,17,18) : statines en première intention, statines + ézétimibe ou inhibiteurs de PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/kenin type 9) en deuxième intention et antiagrégants plaquettaires en troisième intention. Le choix d’un inhibiteur de PCSK9 plutôt que celui de l’ézétimibe en deuxième intention n’est légitime que lorsque la cible de LDL-C n’est pas atteinte avec l’association statine forte + ézétimibe. Liens d’intérêts : aucun, concernant le contenu de cet article.