Quels sont les bénéfices cardiovasculaires des traitements antidiabétiques ?

Dans une perspective cardiologique, le liraglutide représente la première molécule disponible capable de réduire les événements macrovasculaires et d’augmenter l’espérance de vie chez les patients diabétiques coronariens. Ses effets sur la mortalité cardiovasculaire (-22 %), et sur l’IDM et l’AVC non fatals (NS) sont compatibles avec un effet sur le processus athéromateux, d’autant plus que la cinétique de réduction des événements est proche de celle des statines avec une divergence des courbes après 6 mois de traitement. Si le traitement par l’empagliflozine permet aussi une réduction de la mortalité cardiovasculaire et globale, la cinétique de réduction des événements cardiovasculaires est bien différente, caractérisée par une divergence très précoce des courbes, ce qui implique un mécanisme d’action différent sans rapport avec le processus athéromateux. La réduction significative des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et des événements rénaux évoque plutôt un mécanisme protecteur hémodynamique. Quelles conséquences en pratique ? De ces deux études ayant montré un bénéfice cardiovasculaire, des conséquences pour la pratique ne peuvent être tirées que pour le liraglutide en France. Le bénéfice du liraglutideest manifeste chez les patients en prévention secondaire, moindre chez ceux en prévention primaire, bien qu’il conserve ses indications dans de multiples situations cliniques. LEADER n’ayant inclus aucun patient en monothérapie, l’étude n’a pas d’implication clinique dans cette situation où la metformine conserve la première place. En bithérapie après la metformine, le liraglutide aurait une place limitée à certains profils de patients, en raison de sa puissance et de son bénéfice cardiovasculaire probable chez les diabétiques à haut risque : obésité majeure, HbA1c très élevée,protéinurie, artériopathie. En cas d’échec d’une bithérapie metformine/i-DPP4, le liraglutide pourrait se substituer à l’i-DPP4, surtout en présence de facteurs de risque cardiovasculaire majeurs, à moins de préférer une trithérapie orale en ajoutant un sulfamide. Au stade de l’insulinothérapie, il faudrait garder la metformine et supprimer les autres antidiabétiques, y compris l’a-GLP1, hormis chez les patients à haut risque. Et lorsque l’insuline basale associée à la metformine ne suffit pas, on peut ajouter un i-DPP4 et, mieux encore, un a-GLP1 a fortiori en présence de facteurs de risque majeurs. L’implication des résultats de LEADER est évidente chez les patients en prévention secondaire. Il faudra alors privilégier le liraglutide après la metformine et le maintenir en cas de passage à l’insuline, exception faite des patients âgés fragiles. Comment expliquer les bénéfices de l’empagliflozine ? De nombreuses hypothèses mécanistiques sont évoquées pour rendre compte des résultats de l’étude EMPA-REG, le plus saillant étant la réduction des critères d’insuffisance cardiaque. La rapidité de l’effet permet d’emblée d’exclure un effet sur l’athérosclérose, de même qu’une action passant par l’amélioration de l’équilibre glycémique ou la perte de poids. L’effet sur la natriurèse est transitoire. L’effet diurétique, même s’il perdure, pourrait participer mais les études prospectives des diurétiques n’ont pas montré de réduction de la mortalité cardiovasculaire. La baisse de la pression artérielle est trop modeste pour être déterminante et la réduction de la rigidité artérielle reste à démontrer. En revanche, une augmentation de la production de certains fragments d’angiotensine II (1-7) dotés d’effets bénéfiques propres sur le myocarde pourrait intervenir. Par ailleurs, le traitement par empagliflozine s’accompagne d’une augmentation significative de la production de glucagon, dont les effets cardiovasculaires sont favorables : antiarythmique, inotrope positif, augmentation de la captation de glucose par les myocytes. L’augmentation du glucagon conjointement à la baisse de l’insuline, avec une diminution du pool de glucose pourrait favoriser l’utilisation par le myocarde d’autres ressources énergétiques issues de la lipolyse et la cétogenèse, donc des corps cétoniques à la place du glucose et des acides gras (hypothèse « super fuel »). Dernière hypothèse nécessitant validation, celle d’un effet direct de l’empagliflozine sur le myocarde passant par les récepteurs SGLT-1 (et non SGLT-2, absents sur le myocarde). Comment expliquer les bénéfices du liraglutide ? En bref, le liraglutide dans LEADER et le sémaglutide dans SUSTAIN-6 ont permis une réduction significative des événements cardiovasculaires majeurs, le liraglutide a montré une réduction de la mortalité cardiovasculaire et globale, et le sémaglutide une réduction significative des AVC. La séparation relativement tardive des courbes d’incidence est compatible avec un effet sur le processus d’athérosclérose. L’effet hypoglycémiant et la baisse des chiffres tensionnels ne peuvent pas rendre compte de ce bénéfice. L’effet sur la lipidémie postprandiale fournit une hypothèse mécanistique plus intéressante. En effet, une réduction de l’hyperlipidémie postprandiale, particulièrement athérogène, est observée sous traitement, corrélée avec une réduction de la production et une augmentation du catabolisme des apo-B48. Par ailleurs, un effet anti-inflammatoire direct et indirect (lié à la réduction de masse grasse) pourrait intervenir. Un effet direct sur le myocarde a été suggéré dans des études expérimentales chez l’animal et chez l’homme, dont le mécanisme n’est pas élucidé d’autant plus que des récepteurs du GLP-1 n’ont été retrouvés qu’au niveau auriculaire, ce qui suggère un autre mécanisme qui pourrait passer par des métabolites du GLP-1. Enfin la réduction de l’insulinorésistance ne peut être que contributive. Peut-on parler d’effet classe ? Concernant les a-GLP1, l’origine différente des molécules (humaine ou reptilienne) ainsi que leurs différences de pharmacocinétique ne permettent pas d’extrapoler les résultats obtenus avec le liraglutide dans l’étude LEADER aux autres molécules de la classe. D’après N. Danchin, B. Charbonnel et B. Vergès  Symposium NovoNordisk « Traitements antidiabétiques, quel bénéfice cardiovasculaire ? » CODIA, Paris, mai 2017