Inhibiteurs des SGLT2 : le rein donne la voie

En augmentant la réabsorption du glucose, le rein est l’un des acteurs clés dans la physiopathologie du DT2. Chaque jour, 150 à 180 g de glucose plasmatique sont filtrés par les reins, puis entièrement réabsorbés au niveau du tubule proximal. Le glucose pénètre d’abord dans la cellule par un transport actif grâce au cotransporteur SGLT2, puis est expulsé par un processus de diffusion facilitée sous l’influence des transporteurs de glucose GLUT1 et GLUT2 ; 80 à 90 % du glucose filtré par le rein est réabsorbé par SGLT2. Les sujets DT2 ont une surcapacité de réabsorption du glucose vs non diabétiques. Inhibition de SGLT2 : données récentes Le groupe de DeFronzo a comparé 12 volontaires sains et 12 patients DT2, ayant un débit de filtration glomérulaire (DFG) normal : les DT2 ont une élévation de la capacité maximale de réabsorption rénale du glucose d’environ 20 %, un seuil d’apparition du glucose urinaire plus élevé (d’environ 15 %) et un évasement (splay) de la courbe de glycémie. Ces données suggèrent une surexpression de SGLT2 chez les sujets diabétiques responsable de l’élévation du seuil de réabsorption. L’administration d’un inhibiteur de SGLT2 (i-SGLT2) montre en particulier une réduction du seuil rénal d’excrétion urinaire du glucose dans les deux groupes, plus élevé chez les sujets DT2, avec donc l’apparition d’une « glycosurie thérapeutique » plus précoce chez les sujets sains que chez les DT2. Une autre étude a montré que l’i-SGLT2 induit une amélioration de la sensibilité musculaire à l’insuline et, paradoxalement, une augmentation de la production hépatique de glucose (PHG), qui compense environ 50 % de la perte de glucose induite par la glycosurie, et s’accompagne d’une augmentation de la glucagonémie à jeun. L’addition à un i-SGLT2 d’un agent inhibant la sécrétion de glucagon et stimulant la sécrétion d’insuline (incrétinomimétiques) pourrait donc s’avérer intéressante par un effet additif ou synergique. Le groupe de Ferrannini a étudié la réponse métabolique sous l’effet d’un traitement i-SGLT2, à jeun et après repas d’épreuve standardisé. À jeun, il y a induction d’une glycosurie et une baisse significative de la glycémie avec, après 3 h de jeûne, une augmentation de 25 % de la PHG ; après repas d’épreuve, sont observées une glycosurie, une baisse de la glycémie et de l’insulinémie, et une augmentation modérée du glucagon. L’administration répétée (4 sem) produit un transfert dans l’utilisation des substrats, des hydrates de carbone vers les lipides, sans modification de la dépense énergétique de repos. Comme attendu, la glycosurie se traduit par une amélioration de la fonction β-cellulaire et de la sensibilité à l’insuline des tissus périphériques, et donc une baisse des glycémies à jeun et postprandiales, et ce malgré la diminution de l’insulinémie et de la captation tissulaire du glucose et l’augmentation de la PHG (du moins après dose unique). Une explication possible serait une adaptation – ou une meilleure sensibilité – de la cellule β à l’hyperglycémie (phénomène de « resensibilisation » de la cellule β). Enfin, une autre étude a évalué les effets hémodynamiques rénaux de 8 semaines de traitement par i-SGLT2 chez des patients diabétiques de type 1 ayant un DFG normal ou une hyperfiltration glomérulaire, condition associée à un risque accru de développer une néphropathie diabétique. L’i-SGLT2 diminue l’hyperfiltration de manière comparable à celle induite par les IEC, ce qui suggère un effet potentiellement protecteur sur le rein des i-SGLT2. Quelles sont les questions en suspens ? Compte tenu de l’augmentation de la PHG observée sous i-SGLT2, quelle est la place de l’association metformine (MET) + i- SGLT2 ? La MET réduit la PHG, et leur synergie d’action pourrait permettre de lutter à différents niveaux contre la glucotoxicité. De même, quelle est la place de l’association avec un i- DPP4 ou un aGLP-1 : se traduit-elle par un effet additif ou synergique sur les glycémies et l’HbA1c chez les patients DT2 ? Quelle est la signification de l’augmentation de l’expression de SGLT2 et de GLUT2 chez les sujets DT2, même si elle semble différer selon le niveau glycémique ? Quels en sont les mécanismes physiopathologiques ? Essais cliniques de la canagliflozine De l’ensemble des essais cliniques, il ressort que les i-SGLT2 ont un effet antihyperglycémiant, d’autant plus important que l’hyperglycémie initiale est élevée. Cet effet semble réduit en cas d’insuffisance rénale chronique (IRC) modérée et faible, voire absent en cas d’IRC sévère (ils sont d’ailleurs contre-indiqués dans ce cas). Les i-SGLT2 entraînent une perte de poids non négligeable. En pratique clinique, une attention doit être portée aux signes de déplétion volémique (hypotension orthostatique et déshydratation), plus fréquents en cas d’IRC modérée et/ou chez les sujets âgés (≥ 75 ans), en particulier en cas de diurétiques coprescrits. Les infections génitales ou urinaires, plus fréquentes, sont généralement bénignes et répondent aux traitements habituels. Les i-SGLT2 ont un profil d’action favorable sur les facteurs de risque cardiovasculaire chez les patients DT2 : baisse des glycémies et de l’HbA1c, perte de poids, baisse de la PA, neutralité sur les paramètres lipidiques (voire élévation du HDL-cholestérol). Les résultats des études de morbimortalité chez des patients DT2 à haut risque cardiovasculaire, débutées en 2010 et actuellement en cours, sont donc attendus avec un grand intérêt. Inhibiteurs des SGLT2 : l’expérience nord-américaine Le Centre de recherche clinique de Montréal a la plus importante expérience dans l’utilisation des i-SGLT2 (certains patients sont dans la 5e année de l’essai CANVAS). Toutefois, il s’agit d’un centre d’essais cliniques et les DT2 suivis ne sont pas forcément représentatifs de la population de patients DT2 en pratique clinique. Sur cette base, les points principaux des i-SGLT2 sont : - efficacité : baisse de l’HbA1c, permettant de diminuer la dose des ADO et/ou de l’insuline associés, avec un faible risque hypoglycémique ; - perte de poids, correspondant pour les deux tiers à une réduction de la masse adipeuse, et pour un tiers, de la masse maigre ; - EI génito-urinaires : plutôt des infections génitales en début de traitement, avec peu ou pas de récidives si autotraitement rapide ; quelques cas de balanite chez l’homme (mais aucun chez les circoncis) ou de mycoses vulvo-vaginales chez la femme. Les infections urinaires sont peu fréquentes. La gêne principale, chez certains patients, est liée à l’augmentation de la quantité d’urine émise et/ou au nombre de mictions (nocturnes, notamment). D’après S. Hadjadj (Poitiers), A. Scheen (Liège) et R. Dumas (Canada) - Symposium Janssen