iSGLT2 : des essais cliniques à la pratique en vie réelle

Bénéfices cardio-rénaux dans les grands essais contrôlés Dans les cinq études de sécurité cardiovasculaire ayant évalué les iSGLT2 dans le diabète de type 2 (EMPAREG outcome, CANVAS, DECLARE, CREDENCE ET VERTIS), chez des sujets diabétiques à haut ou très haut risque, on observe une réduction d’environ 10 % des événements cardiovasculaires majeurs (MACE), assez homogène entre les études et que les patients soient en prévention primaire ou secondaire, ainsi qu’un bénéfice constant et rapide sur les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (-32 % dans une métaanalyse des 5 essais). Une seule étude, EMPAREG outcome, est positive sur la mortalité cardiovasculaire. Dans une analyse post hoc de l’étude EMPAREG outcome, l’empagliflozine diminue le MACE et les IDM de 22 % et 21 % respectivement lorsque tous les événements sont comptabilisés. Le bénéfice des gliflozines dans l’insuffisance cardiaque est indépendant de l’existence préalable d’une insuffisance cardiaque et ce, quel qu’en soit le risque évalué par le score Health ABC. Il est conforté par les études réalisées chez des sujets non diabétiques. La majorité des études ont également montré des bénéfices sur des critères rénaux, évalués à -38 % en poolant les résultats. Le débit de filtration glomérulaire (DFG) diminue à l’introduction de l’iSGLT2 puis se stabilise. Ainsi 28 % des patients ayant débuté un traitement par empagliflozine ont eu une baisse du DFG > 10 % ; il s’agissait de patients à haut risque rénal, plus souvent traités par diurétique, mais il n’a pas été montré davantage d’insuffisance rénale aiguë chez ces patients. L’effet protecteur rénal est également démontré par le rapport albumine/créatinine urinaire, qui prédit l’évolution vers l’insuffisance rénale : une diminution de 30 % de l’albuminurie est associée à une amélioration de 30 % du pronostic rénal, de 8 % du MACE et de 14 % du critère insuffisance cardiaque ou décès de cause cardiovasculaire. Quels résultats en vie réelle ? CVD-REAL est la plus vaste des études ayant comparé les iSGLT2 à d’autres antidiabétiques oraux, avec plus de 154 000 patients dans chaque groupe (6 pays) et 13 % de maladies cardiovasculaires établies. Dans cette étude, les iSGLT2 ont été associés à une réduction du risque relatif (RRR) de 39 % pour les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (HIC), 51 % pour les décès toute cause (DTC) et 46 % pour les DTC ou HIC), soit des résultats similaires à ceux observés dans EMPAREG. Une sous-analyse de CVD-REAL restreinte à 3 pays nordiques a comparé > 10 000 patients initiés sous dapagliflozine vs > 30 000 initiés sous i-DPP4, dont 23 % avec maladie cardiovasculaire établie. Elle montre une RRR de 38 % pour les HIC, 56 % pour les DTC et 21 % pour le MACE, soit des résultats cohérents avec les essais contrôlés et des bénéfices pouvant s’étendre aux patients à moindre risque cardiovasculaire. Une sous-analyse de CVD-REAL confirme également les effets bénéfiques cardiovasculaires de iSGLT2, y compris en l’absence de maladie cardiovasculaire établie, le pourcentage de patients sans antécédents de maladie cardiovasculaire étant deux fois plus faible dans les études en vie réelle que dans les essais contrôlés. Dans CVD REAL 3, les iSGLT2 ont été associés à une réduction du DFG et une RRR de 51 % du critère composite rénal, comparativement aux autres antidiabétiques oraux. L’étude EMPRISE a été conçue pour évaluer l’efficacité en vie réelle, la sécurité, l’utilisation des ressources de santé et le coût de traitement par empagliflozine chez les patients diabétiques de type 2. Le recueil de données porte sur les 5 premières années de traitement de 2014 à 2019, avec pour objectif d’inclure 200 000 patients. Une première cohorte compare l’empagliflozine à un iDPP4, la seconde l’empagliflozine à un GLP1-RA, les patients étant appariés 1:1 sur un score de propension. Pour l’instant, le suivi est de 6,7 mois en moyenne. L’objectif principal est d’évaluer les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, les événements cardiovasculaires et la mortalité toute cause. En moyenne, les sujets inclus sont âgés de 60 ans ; 27/28 % ont un antécédent de maladie cardiovasculaire et 6,3/6 % une insuffisance cardiaque. Les premiers résultats montrent une réduction du risque de décès toutes causes avec l’empagliflozine, une incidence identique des événements cardiovasculaires comparativement aux iDPP4, une différence significative en faveur de l’empagliflozine sur les hospitalisations pour insuffisance cardiaque versus GLP1-RA et pas de différence sur le MACE. Chez les patients les plus âgés, le RRR est en faveur de l’empagliflozine pour l’insuffisance cardiaque et le MACE. Comparativement aux iDPP4, l’empagliflozine est associée à un moindre risque d’insuffisance rénale aiguë, une augmentation du risque d’acidocétose, et un risque similaire d’amputation des membres inférieurs et de fractures. Enfin, une analyse portant sur 22 études englobant plus de 122 000 personnes ayant une prescription d’iSGLT2 dans 8 pays montre que le taux d’observance du traitement est de 77 % à 6 mois et 72 % à 1 an, le taux de persistance étant de 80 % à 6 mois, 62 % à 1 an et 46 % à 2 ans. Au total, les résultats observés en vie réelle sont cohérents avec ceux des études contrôlées, confirmant les bénéfices en particulier sur les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et les décès toutes causes. D’après le symposium Boehringer Ingelheim-Lilly : « De la glycémie à la diabétologie ou l’avènement des iSGLT2 », avec la participation de P. Valensi, V. Aboyans, L. Bordier, P. Darmon et B. Guerci SFD 2021