La metformine s’offre une nouvelle jeunesse en cancérologie ?

Action antitumorale directe De nombreuses études épidémiologiques rétrospectives ont maintenant clairement établi que la metformine diminue l’incidence de nombreux cancers, dont ceux du sein, de la prostate et du poumon. Cependant, aucune étude prospective n’a pour l’instant démontré les effets préventifs ou curatifs de ce médicament.  Suite aux études épidémiologiques, de nombreux laboratoires se sont intéressés aux effets de la metformine sur les cellules cancéreuses. Plusieurs travaux, dont ceux de notre laboratoire, ont montré que la metformine agit directement sur les cellules cancéreuses en culture en inhibant de façon significative leur prolifération. Ces études ont été réalisées dans plusieurs modèles cellulaires : cancer du sein, de la prostate, de l’ovaire, du poumon, du rein, du pancréas et le mélanome. Ces résultats ont été confirmés par des études précliniques dans des modèles animaux reproduisant ces pathologies. Par exemple, la metformine administrée par l’eau de boisson à des souris ralentit de façon significative la croissance tumorale chez des animaux qui développent un cancer du sein.  Plusieurs hypothèses ont été avancées concernant les mécanismes d’action de la metformine. Au niveau cellulaire, la metformine cible directement la cellule cancéreuse en inhibant l’expression de protéines qui permettent la progression du cycle cellulaire (ensemble des événements impliqués dans la division cellulaire). La metformine induit la mort cellulaire (apoptose) dans certains modèles cellulaires et mime une restriction calorique en induisant une diminution de l’ATP (source d’énergie pour la cellule). Enfin, elle cible spécifiquement des voies de signalisation intracellulaires qui contrôlent la synthèse protéique et donc la prolifération. Action antitumorale indirecte Outre les effets directs de la metformine sur les cellules cancéreuses, il a été montré qu’elle exerce également des effets indirects sur la croissance tumorale. En effet, la metformine est un agent antihyperglycémique et à ce titre entraîne une diminution de l’insulinémie chez les patients diabétiques. L’insuline étant un facteur de croissance cellulaire bien connu, on peut donc penser que la baisse de l’insulinémie induite par la metformine conduit à une inhibition de la croissance tumorale. Cette hypothèse a été partiellement validée dans des essais précliniques, ce qui démontre que l’effet antitumoral de la metformine est sans doute le résultat d’actions directes et indirectes sur les cellules tumorales (figure).    Figure. Mécanismes d’action de la metformine.  Essais cliniques Faut-il ajouter la metformine à l’arsenal des médicaments anticancéreux ? La question reste ouverte et les essais cliniques actuellement en cours permettront de répondre à cette question dans les prochaines années. En effet, on compte actuellement plus d’une vingtaine d’essais cliniques utilisant la metformine en cancérologie sur le site internet des National Institutes of Health (http:// www.clinicaltrials.gov/).  Les premiers résultats obtenus par une équipe japonaise sur des patients non diabétiques présentant des cryptes aberrantes au niveau du côlon (premiers signes de néoplasie) démontrent que la metformine ralentit la formation de ces cryptes.  Notre laboratoire en collaboration avec le Dr J.-M. Ferrero au Centre Antoine Lacassagne de Nice a débuté récemment un essai clinique de phase 2 pour tester l’association de la metformine et du taxotère dans le cadre du traitement de l’adénocarcinome prostatique métastatique. Les premiers résultats de ces essais cliniques permettront de déterminer si la metformine peut s’offrir une nouvelle jeunesse et peut être utilisée en thérapie anticancéreuse comme adjuvant à la chimiothérapie.