Incrétinomimétiques : les simples agonistes du récepteur du GLP-1 « surpassés » par les agonistes à double serrure (GIP et GLP-1)

L'effet incrétine a été attribué à la stimulation par le bol alimentaire d’hormones intestinales comme le GLP-1 ou le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) désignées sous le terme d’incrétines(2). La libération de ces hormones est suivie d’une sécrétion insulinique gluco-dépendante (en réponse au glucose qui est absorbé au moment des repas). Le GIP et le GLP-1 sont donc considérés comme des hormones insulinotropes « intelligentes » qui ne stimulent l’insulinosécrétion qu’en fonction des besoins de l’organisme, c’est-à-dire lorsque le glucose provenant de l’hydrolyse des glucides alimentaires est absorbé par les entérocytes. À ce jour, les seuls incrétinomimétiques qui ont été commercialisés sont des agonistes du récepteur du GLP-1 avec des préparations de plus en plus per- formantes allant des analogues à vie courte (12 heures environ) jusqu’aux préparations hebdomadaires comme le dulaglutide (Trulicity®) ou le sémaglutide (Ozempic®) en passant par les analogues à durée de vie intermédiaire (24 heures) comme le liraglutide (Victoza®). Les analogues du GLP-1 à l’instar du GLP-1 natif (figure 1)(3) ont évidemment un effet insulinotrope, lequel est associé à des propriétés satiétogènes, glucagonostatiques et à un ralentissement de la vidange gastrique. L’effet satiétogène leur confère une action bénéfique sur le poids corporel (amaigrissement de l’ordre de 3 à 4 kg). Le ralentissement de la vidange gastrique, plus marqué avec les analogues courts qu’avec les longs, entraîne une réduction des excursions glycémiques post-prandiales(4). Au cours des dernières années, un nouvel agoniste (le tirzépatide) ciblant à la fois les récepteurs du GIP et du GLP-1 a fait l’objet de plusieurs essais thérapeutiques désignés sous le qualificatif de « SURPASS »(5). Les résultats ont été publiés au cours des derniers mois(6-10). Afin de mieux comprendre les résultats obtenus avec ce double agoniste, qui semble être un médicament très prometteur pour le traitement du diabète de type 2(11,12), il convient de rappeler brièvement les propriétés physiologiques du GIP(13). Cette incrétine possède les mêmes propriétés insulinotrope, satiétogène et la même action sur la vidange gastrique que le GLP-1 (figure 1). Ainsi le GIP et le GLP-1 ont une action additive et se potentialisent quand ils sont administrés de manière concomitante. En revanche, leur action diffère au niveau de la sécrétion du glucagon. Alors que le GLP-1 est un agent glucagonostatique (diminution de la sécrétion du glucagon) quel que soit le niveau de la glycémie, le GIP a une action qui dépend de l’état glycémique du sujet : glucagonostatique comme le GLP-1 quand le sujet est en hyperglycémie avec en revanche une stimulation de la sécrétion de glucagon en situation d’hypo- ou d’euglycémie (figures 1 et 2)(13). Ainsi il apparaît que l’action du GIP devrait être logiquement mieux adaptée que le GLP-1 au contrôle de l’homéostasie glucidique. Dans ces conditions, les résultats sur le contrôle glycémique devraient être meilleurs quand on utilise des médicaments qui exercent un effet d’agonistes à la fois sur les récepteurs du GIP et du GLP-1. C’est pour cette raison qu’il paraît important de rapporter les résultats obtenus avec le tirzépatide, un nouvel agoniste à « double serrure » agissant à la fois sur les récepteurs du GIP et du GLP-1. Le tirzépatide est un peptide constitué par une chaîne linéaire de 39 acides aminés(5). Sur le résidu lysine situé en position 20, la chaîne peptidique est conjuguée avec un acide gras possédant 20 atomes de carbone et 2 fonctions COOH (diacide) à ses extrémités(5). Cette acylation en C20 permet au tirzépatide de se fixer in vivo à l’albumine plasmatique, ce qui lui confère une durée d’action de l’ordre d’une semaine quand il est utilisé chez l’homme. Le poids moléculaire du tirzépatide est de 4 810 daltons. Les études de pharmacocinétique ont montré que la demi-vie (T1/2) du tirzépatide est comprise entre 100 et 120 heures avec un pic de concentration plasmatique (Cmax) qui est atteint aux alentours de la 48e heure après l’injection(5). À ce jour, le tirzépatide a fait l’objet de plusieurs essais contrôlés randomisés chez des patients ayant un diabète de type 2 (études SURPASS). Ces études ont consisté à tester le tirzépatide contre un placebo (SURPASS-1)(6), contre un agoniste du récepteur du GLP-1 (le sémaglutide dans SURPASS-2)(7) ou contre des préparations insuliniques (dégludec dans SURPASS-3(8) ou glargine dans SURPASS-4(9)). Dans l’étude SURPASS-5(10) la comparaison a été faite entre des sujets traités par glargine + tirzépatide versus glargine + placebo conduisant in fine à une comparaison tirzépatide versus placebo chez des diabétiques insulinotraités. ∣ Méthodologie générale des études SURPASS Toutes les études SURPASS, quel que soit le comparateur, ont pour dénominateur commun d’être des essais multicentriques contrôlés et randomisés portant sur des périodes prolongées (40 à 52 semaines) et ayant inclus un grand nombre de patients (451 à 1 995) ayant un diabète de type 2 connu depuis plusieurs années (4,7 à 13,3 années) (tableau 1)(6-10). Dans toutes ces études, le tirzépatide a été administré aux 3 doses suivantes de 5, 10 et 15 mg par semaine, conduisant ainsi à 4 groupes : les 3 groupes « tirzépatide » et le groupe « comparateur ». L’efficience du tirzépatide par rapport au comparateur a été jugée sur les marqueurs classiques de l’homéostasie glucidique : HbA1c, glycémie à jeun, profils glycémiques sur 24 heures, fréquence des hypoglycémies. Ont été également testées les variations du poids corporel. Dans l’une des études (SURPASS-4)(9), c’est le risque d’accident cardiovasculaire qui a été évalué grâce à une extension de la période de suivi dont la durée totale a été portée à 104 semaines. Les caractéristiques des patients à l’inclusion dans les études et les procédures utilisées dans les 5 essais SURPASS sont décrites tableau 1. Dans la plupart des études sauf dans l’essai SURPASS-1(6), tous les sujets étaient déjà traités par une ou plusieurs médications antidiabétiques au moment de la randomisation. Dans 3 essais (SURPASS-2(7), -3(8) et -4(9)), il s’agissait d’antidiabétiques oraux (metformine et/ou inhibiteurs du SGLT2). Dans l’essai SURPASS- 5(10), les sujets étaient déjà traités par de l’insuline glargine. Dans tous les groupes de SURPASS-5, ce traitement par glargine a été poursuivi, l’un des groupes randomisés étant sous glargine + placebo, les 3 autres étant sous glargine + tirzépatide aux doses de 5, 10 et 15 mg par semaine. ∣ Résultats des études SURPASS Résultats sur l’homéostasie glucidique Dans toutes les études, le critère principal d’évaluation a été le taux de l’HbA1c. Les modifications par rapport à l’état de base (moment de l’inclusion dans l’essai) sont décrites tableau 2(6-10). Les résultats montrent clairement que, dans tous les cas et quel que soit le comparateur, ce sont les bras « tirzépatide » qui ont conduit aux meilleurs résultats en termes de baisse de l’HbA1c et ceci quel que soit le dosage utilisé (5, 10 ou 15 mg/semaine). Dans la plupart des études, la baisse de l’HbA1c a dépassé les 2 % (pourcentage de point d’HbA1c). Dans 2 études (SURPASS-3(8) et SURPASS-4(9) où le tirzépatide a été respectivement comparé à l’insuline dégludec (SURPASS-3) ou à l’insuline glargine (SURPASS-4), la diminution de l’HbA1c a été significativement plus forte (p < 0,0001) avec le tirzépatide (-2 % ou plus) qu’avec les 2 préparations insuliniques : -1,34 % avec la dégludec et -1,44 % avec la glargine (tableau 2). La réduction de l’exposition chronique au glucose, établie à partir de la baisse de l’HbA1c sous tirzépatide, a été confirmée par l’amélioration des profils glycémiques 7 points : glycémies mesurées avant chaque prise alimentaire, 2 heures après et au moment du coucher. Dans les études SURPASS-1(6) et SURPASS-3(8), l’importante translation vers le bas qui a été observée au niveau des glycémies préprandiales traduit une réduction marquée de l’hyperglycémie basale. Toutefois, en stimulant l’insulinosécrétion au moment des repas, le tirzépatide a également entraîné une réduction très significative des excursions glycémiques post-prandiales(6,8). L’étude SURPASS-3 mérite un commentaire spécifique(8). Dans cette étude, qui a comparé l’effet de l’insuline dégludec et celui du tirzépatide sur les profils glycémiques 7 points, le tirzépatide a entraîné non seulement une translation de toutes les glycémies vers le bas mais aussi une quasi- « éradication » des excursions glycémiques postprandiales (figure 3). Dans cette même étude, l’administration d’insuline dégludec s’est accompagnée d’une translation équivalente sur toutes les glycémies, qu’elles soient basales ou postprandiales et, de ce fait, elle n’a entraîné aucune réduction spécifique des incréments glycémiques postprandiaux évalués à partir de la différence entre les valeurs glycémiques mesurées avant la prise alimentaire et 2 heures après (figure 3). Étant donné que la double action du tirzépatide sur les glycémies basales et postprandiales conduit à une chute de l’HbA1c égale à -2,37 % alors que la dégludec qui n’agit que sur les glycémies basales entraine une baisse de l’HbA1c limitée à -1,34 %, on peut en conclure que la différence de 1 % correspond à la contribution des hyperglycémies post-prandiales à l’hyperglycémie totale dans le diabète de type 2. C’est cette valeur de 1 % que nous avions établie il y a quelques années en analysant les profils glycémiques enregistrés en continu (CGM pour continuous glucose monitoring) chez des patients ayant un diabète de type 2(14). Ceci montre également qu’à effet identique sur l’hyperglycémie basale (tirzépatide vs dégludec par exemple) tout médicament antidiabétique qui a un impact additionnel sur l’hyperglycémie postprandiale (le tirzépatide dans le cas actuel) permet un gain supplémentaire de l’ordre de 1 % en termes de baisse de l’HbA1c. Cet effet est loin d’être négligeable quand on sait depuis l’UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)(15) que toute baisse de 1 % de l’HbA1c est associée à une réduction de 21 % du risque de complications en rapport avec le diabète de type 2. Résultats sur le risque d’hypoglycémie Le pourcentage de sujets ayant souffert d’une hypoglycémie significative (glycémie < 54 mg/dL) a toujours été faible dans les groupes de sujets traités par tirzépatide quand ce médicament n’était pas associé à une autre thérapeutique antidiabétique (insuline ou sulfonylurée par exemple) susceptible d’entraîner des hypoglycémies. Dans l’étude SURPASS-1 (tirzépatide vs placebo) aucune hypoglycémie cliniquement significative (glycémie < 54 mg/dL) n’a été observée dans les 3 groupes tirzépatide (5, 10 et 15 mg/semaine)(6). Quelques hypoglycémies modérées et non significatives (glycémie < 70 mg/dL) ont été recensées chez 6 à 7 % des patients alors que ce pourcentage n’était que de 1 % dans le groupe placebo. Quand le tirzépatide a été comparé au sémaglutide (étude SURPASS-2(7)), les pourcentages de sujets ayant fait des hypoglycémies (glycémie < 54 mg/dL) sont restés faibles dans tous les groupes : 0,6 % ; 0,2 % ; 1,7 % et 0,4 % respectivement dans les groupes « tirzépatide » 5 mg, 10 mg, 15 mg/semaine et dans le groupe sémaglutide. Dans l’étude SUR- PASS-3(8) les hypoglycémies (glycémie < 54 mg/dL) ont été largement plus fréquentes dans le groupe dégludec (7 % des patients) que dans les groupes tirzépatide (1 à 2 % des patients). Dans l’étude SURPASS-4(9) (tirzépatide vs glargine), le pourcentage de sujets ayant fait des hypoglycémies (glycémie < 54 mg/dL) a été de 8 % en moyenne dans les groupes tirzépatide et de 19 % dans le groupe glargine. Le pourcentage plus élevé de patients ayant fait des hypoglycémies dans l’essai SURPASS-4(9) par rapport à SUR- PASS-3(8) est lié au fait que de nombreux patients étaient déjà traités par sulfonylurées avant inclusion dans SURPASS-4(9) et qu’ils furent maintenus sous cette classe thérapeutique après randomisation quels que soient les groupes auxquels ils avaient été affectés (tirzépatide ou glargine). Dans l’étude SURPASS-5(10) (tirzépatide vs placebo) le pourcentage d’hypoglycémies < 54 mg/dL a été élevé dans tous les groupes : 14,2 à 19,3 % pour le tirzépatide vs 12,5 % pour le placebo. Toutefois ces hypoglycémies sont en majorité attribuables à la glargine puisque dans cette étude le tirzépatide ou le placebo ont été rajoutés à un traitement par insuline glargine bien que ce dernier ait fait l’objet d’une titration préalable. Résultats sur le poids corporel Ces résultats sont résumés dans le tableau 3. Il apparaît clairement que dans l’ensemble des études SURPASS(6-10), l’administration de tirzépatide entraîne une perte de poids très significative allant globalement de 7 kg avec la dose faible (5 mg/semaine) à 15 kg avec la dose la plus forte (15 mg/semaine). Deux études méritent un commentaire par- ticulier. Dans SURPASS-2(7) la perte de poids a été plus importante avec le tirzépatide qu’avec le sémaglutide (-11,2 kg avec 15 mg/semaine de tirzépatide vs -5,7 kg avec le sémaglutide). Dans l’étude SURPASS-5(10), l’association tirzépatide-glargine a entraîné une perte de poids allant de 5,4 à 8,8 kg alors que les sujets du groupe glargine + placebo ont vu leur poids augmenter de 1,6 kg. Résultats sur le risque cardiovasculaire Quand on sait que les agonistes du récepteur du GLP-1 sont associés à une réduction du risque cardiovasculaire(4,16-19), il apparaît d’emblée intéressant de vérifier quel est l’effet du tirzépatide sur ce type de risque. Les investigateurs de l’étude SURPASS-4(9) ont essayé de répondre à cette question en prolongeant le suivi de certains patients au-delà de 52 semaines jusqu’à la 104e semaine et en répertoriant les événements cardiovasculaires majeurs (MACE-4 pour un composite englobant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux et les angors instables). Le résultat brut a montré que sur l’ensemble de la population et sur la durée totale du suivi, un événement cardiovasculaire majeur a été observé chez 5 % des sujets traités par tirzépatide et chez 6 % de ceux traités par insuline glargine. En prenant le groupe glargine comme référence, le hazard ratio (HR) des groupes tirzépatide (5, 10 et 15 mg) considérés de manière globale a été trouvé égal à 0,74 (IC95% : 0,51-1,08) c’est-à-dire non significatif. L’analyse séparée des groupes tirzépatide montre que les sujets ayant reçu le tirzépatide à la dose la plus élevée (15 mg/semaine) ont pour les MACE-4 un HR égal à 0,50 (IC95% : 0,26-0,95). Compte tenu de l’érosion du suivi avec le temps et de sa durée qui est restée limitée à 2 ans, les auteurs ne se sont pas hasardés à conclure que le tirzépatide pourrait être supérieur à l’insuline glargine en tant que protecteur cardiovasculaire. D’autres études plus longues seront nécessaires, mais pour l’instant il est possible d’affirmer que le traitement par tirzépatide n’est pas associé à un accroissement du risque cardiovasculaire(9). Effets indésirables Il est bien connu que la prescription d’agonistes du récepteur du GLP-1 s’accompagne d’effets indésirables gastro-intestinaux à type de diarrhée, nausées ou vomissements. Ces désordres qui surviennent dans 10 à 20 % des cas restent le plus souvent modérés et transitoires. Les mêmes effets indésirables ont été observés avec le tirzépatide. Dans l’étude SURPASS-2(7) qui a comparé les groupes tirzépatide au sémaglutide, les fréquences des troubles digestifs ont été comparables : nausées (17 à 22 % pour le tirzépatide vs 18 % pour le sémaglutide); diarrhées (13 à 16 % pour le tirzépatide vs 12 % pour le sémaglutide) ; vomissements (6 à 10 % pour le tirzépatide vs 8 % pour le sémaglutide). Dans cette étude un nombre très faible de cas de pancréatite a été rapporté : 2 cas dans chacun des groupes traités par 10 et 15 mg de tirzépatide par semaine et 3 cas dans le groupe sémaglutide, aucun d’entre eux n’étant qualifié de sévère. ∣ Conclusions générales et points essentiels Au terme de cet article, on peut conclure qu’un double agoniste agissant à la fois sur les récepteurs du GIP et du GLP-1 comme le tirzépatide est plus efficace qu’un simple agoniste dont l’activité ne s’exerce que sur le récepteur du GLP-1. De manière globale, la baisse de l’HbA1c sous tirzépatide est de -2 % alors qu’elle reste en général en dessous de 1 % avec les agonistes des récepteurs du GLP-1(19). La perte de poidsdel’ordre de 8 à 10 kg au terme d’une année de traitement est également très supérieure à la perte de poids de moins de 5 kg qui est en général obtenue avec les agonistes des récepteurs du GLP-1. Cet effet additif des doubles agonistes n’est pas étonnant compte tenu des propriétés physiologiques du GIP(15), lesquelles potentialisent celles du GLP-1 dans ses différentes composantes : effets sur l’insulino-sécrétion, la satiété et la vidange gastrique (figure 1). Sur le plan théorique, les doubles agonistes devraient avoir un meilleur rôle protecteur contre le risque hypoglycémique que les agonistes du récepteur du GLP-1 en raison de leur action très particulière sur la sécrétion du glucagon : stimulation en situation d’hypoglycémie, réduction en hyperglycémie(13) (figure 2). Cet avantage théorique n’a pas été confirmé en pratique mais il convient de souligner que le risque hypoglycémique était déjà faible avec les agonistes du récepteur du GLP-1 lorsque ces médicaments ne sont pas prescrits en association avec d’autres médicaments antidiabétiques connus pour leur risque d’événements hypoglycémiques (sulfonylurées ou préparations insuliniques). Les effets bénéfiques du tirzépatide sur l’équilibre glycémique et sur le poids devraient normalement conduire à une réduction des complications cardiovasculaires pour lesquelles on a aperçu une esquisse dans l’étude SURPASS-4 avec la dose forte de tirzépatide (15 mg par semaine)(9). Comme indiqué plus haut, ce seront les études à long terme comme SURPASS-CVOT(20) qui permettront de répondre à cette question en sachant que la réponse devrait être positive quand on sait, d’une part, que le tirzépatide est associé à une amélioration du bilan lipidique(9) (chute significative du LDL-cholestérol et du non-HDL-cholestérol) et, d’autre part, que les agonistes simples du récepteur du GLP-1 ont déjà prouvé leur effet protecteur sur le plan cardiovasculaire dans les essais interventionnels randomisés où ils ont été testés(16-18). *Faculté de médecine de Montpellier, Université de Montpellier **Faculté de médecine de Strasbourg, Université de Strasbourg Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt avec le contenu de cet article.