FFRD : deux nouvelles allocations de recherche dédiées au diabète de type 1

La Fondation francophone pour la recherche sur le diabète (FFRD) a soutenu, pour l’année 2024, deux équipes de chercheurs en attribuant à chacune une allocation d’un montant de 300 000 euros, soit un total de 600 000 euros. Ainsi, les deux projets retenus, parmi plus de 30 projets soumis, couvrent l’ensemble du spectre de la maladie diabétique de type 1 (figure 1), du stade de prédiabète (un stade où de multiples tentatives pharmacologiques ont été réalisées pour bloquer la maladie avec un succès mitigé jusqu’à présent) au stade d’une complication mal connue, l’« adiposopathie » du DT1, sans doute différente de celle mieux connue du diabète de type 2 (DT2), mais potentiellement associée également à une morbidité cardiovasculaire. Figure 1. Les deux projets retenus comme allocations de recherche par la FFRD en 2024 : aux deux extrêmes de l’histoire naturelle du DT1.   Vérapamil aux stades précliniques du DT1 : l’étude VIP 1   Le projet de l’équipe du Pr Alfonso Galderisi (hôpital Robert-Debré, Paris) est un projet de recherche clinique dédié aux personnes présentant un risque élevé de développer un DT1 en raison de la présence de biomarqueurs immunologiques, voire déjà d’une légère dysglycémie (figure 2). Figure 2. Contexte de l’étude VIP 1.   Le projet va tester l’efficacité d’un médicament bien connu en cardiologie, le vérapamil (bloqueur des canaux calciques), qui possède des propriétés laissant supposer qu’il pourrait interférer avec le processus auto-immun en cours et ainsi ralentir la progression vers un diabète avéré. Le vérapamil a déjà été testé chez les enfants et les adolescents à la phase clinique de la maladie (stade 3) et s’est avéré efficace à préserver la fonction résiduelle des cellules bêta en inhibant leur apoptose. Cette fois, Alfonso Galderisi propose de tester le vérapamil aux stades plus précoces du DT1 (stade 1 ou 2). L’essai VIP 1, contrôlé, randomisé (ratio de 2:1), va donc inclure des personnes (n = 36) présentant un DT1 au stade 1 ou stade 2 (période de destruction silencieuse des cellules bêta sans traduction clinique), âgées de 8 à 45 ans, et identifiées par les programmes de dépistage existants à l’AP-HP (hôpital Robert-Debré, hôpital Necker-Enfants malades et hôpital Cochin), afin de recevoir du vérapamil ou le placebo pendant 48 semaines. Le principal critère d’évaluation sera la fonction des cellules bêta après 48 semaines de traitement, quantifiée sous forme d’indice de disposition (DI) calculé à l’aide du modèle minimal orale (HGPO) à 7 points (0, 10, 20, 30, 60, 90, 120). Des mesures supplémentaires de la fonction des cellules bêta incluront la TEP/TC avec 68Ga-NODAGA-exendin-4 (un analogue du GLP-1) pour quantifier la masse résiduelle des cellules bêta, les marqueurs du stress des cellules bêta et de l’autoréactivité des lymphocytes T. Si ce projet s’avère concluant, il ouvrira une porte complètement nouvelle dans la prévention du diabète de type 1, chez des sujets jeunes, dont des enfants et adolescents. Les résultats attendus sont une meilleure préservation de la fonction des cellules bêta sous vérapamil, ce qui ouvrirait la voie à de nouveaux essais cliniques avec un suivi plus rapide et précis des réponses aux traitements. C’est le 1er essai clinique en France dans le DT1 aux stades 1 et 2.   Caractérisation de la dysfonction du tissu adipeux associée à l’obésité dans le DT1 : vers une meilleure prédiction du risque cardiovasculaire   Développer de nouvelles stratégies pour mieux prédire les trajectoires de risque cardiovasculaire (CV) est un enjeu majeur chez les personnes atteintes de DT1. Outre les facteurs de risque CV traditionnels et les complications microvasculaires sévères, les données épidémiologiques montrent que les patients DT1 en surpoids ou obèses présentent un risque CV additionnel, comme le confirment les données préliminaires issues de la cohorte nationale française SFDT1 (figure 3). Ceci est d’autant plus important que, comme en population générale, la prévalence du surpoids et de l’obésité augmente chez les patients atteints de DT1. L’hypothèse du rôle délétère des altérations du tissu adipeux associées au DT1 a été proposée, notamment en cas d’obésité. Cependant, de nouveaux travaux sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes impliqués et les relations entre la dysfonction adipocytaire et le pronostic CV des personnes atteintes de DT1. L’ambition globale du projet dirigé par le Pr Pierre Gourdy (Inserm, CHU Rangueil, Toulouse) sera donc de déterminer l’influence de l’obésité sur les altérations morphologiques et fonctionnelles du tissu adipeux, et d’explorer la pertinence de biomarqueurs de dysfonction adipocytaire pour améliorer la prédiction du risque CV chez les patients atteints de DT1. Figure 3. Projet Adipo-T1 : contexte. D’après Kueh et al. Int J Obes 2023 et Salle L et al. EASD 2024.   Au total, 120 individus vivant avec un diabète de type 1 seront recrutés (60 femmes et 60 hommes), répartis en 3 groupes en fonction de leur statut pondéral (IMC normal : 20-25 kg/m2 ou obésité de grade ½ [IMC : 30-40 kg/m2]) et, pour les personnes en situation d’obésité, de la répartition de la masse grasse (de type androïde ou non). Des explorations cliniques et biologiques seront réalisées, permettant d’évaluer la composition corporelle et le niveau de risque cardiovasculaire (CV), ainsi que des biopsies de tissu adipeux sous-cutané. Prenant en compte l’influence du sexe des participants, les analyses planifiées permettront de : 1. Caractériser l’influence de l’obésité et de la répartition de la masse grasse sur la structure tissulaire et cellulaire (histologie), le profil d’expression génique et protéique du tissu adipeux. 2. Explorer l’association des concentrations plasmatiques de molécules sélectionnées (adipokines, marqueurs inflammatoires…) avec le niveau de dysfonction du tissu adipeux et le niveau de risque CV. Dans un second temps, l’intérêt des biomarqueurs candidats identifiés par cette étude exploratoire sera testé dans la cohorte nationale SFDT1 en considérant leur capacité à prédire l’existence d’une maladie CV établie ou d’un score de risque CV élevé, puis la survenue d’événement CV lors du suivi prospectif. Les résultats issus de cette recherche translationnelle pourraient donc permettre de proposer de nouvelles stratégies pour améliorer la prédiction des complications CV associées au DT1 et pour optimiser leur prévention. Depuis sa création en 2013, la FFRD a investi 8,3 millions d’euros dans 31 projets de recherche clinique, fondamentale et translationnelle. Son objectif est de promouvoir une recherche d’excellence dans le domaine du diabète et des maladies métaboliques, notamment au travers de collaborations publiques et privées. Mission accomplie. D’après la conférence de presse organisée par la Fondation francophone pour la recherche sur le diabète (FFRD)