Prévention du diabète de type 1 - Le point de vue du diabétologue pour adultes et de l’immunologiste

Histoire naturelle du DT1   Il devient aujourd’hui réductif d’appeler DT1 la maladie bien connue caractérisée par une hyperglycémie due à une insulinosécrétion insuffisante dérivée d’une destruction auto-immune des cellules bêta. En effet, il s’agit d’une maladie évoluant en stades(3) (figure 1), qui commence des mois ou des années avant ses manifestations cliniques. Initialement asymptomatique, elle est caractérisée par la présence d’une autoimmunité anti-îlot infraclinique, comme en témoigne la détection d’auto-anticorps (aAcs) dirigés contre les antigènes insuline (aussi appelés IAA), GAD, IA-2 et ZnT8. On appelle cette phase initiale de la maladie DT1 le stade 1. C’est la présence d’au moins 2 de ces aAcs qui caractérise ce stade, et le risque d’évoluer vers un DT1 clinique (aussi appelé DT1 stade 3) est d’environ 50 % à 10 ans et 80 % à 20 ans. En revanche, la présence d’un seul aAc n’est pas un diagnostic de ce stade, car elle marque un faible risque de progression (environ 10 % à 20 ans). Figure 1. Histoire naturelle du DT1 et tests diagnostiques utilisés pour la définition des stades 1, 2 et 3 de la maladie.Malgré son utilité, l’HbA1c n’est pas à ce jour considérée comme un critère diagnostique de diabète en France. À noter également que le déclin de l’insulinosécrétion n’est pas forcément linéaire dans le temps. Il peut évoluer à des rythmes différents et par des phases de destruction des cellules bêta plus ou moins actives, avec une probable accélération à la transition entre stades.   Avant de devenir symptomatique à la suite de la destruction d’un nombre critique de cellules bêta, ce processus auto-immun passe par une phase intermédiaire et transitoire, habituellement durant quelques mois, appelée DT1 stade 2. Même s’il s’agit d’une maladie encore asymptomatique, les cellules bêta montrent de premiers signes de souffrance caractérisée par la perte de la première phase rapide d’insulinosécrétion (figure 2A). Autrement dit, l’insulinosécrétion est encore quantitativement suffisante, mais retardée, et cela se traduit par des hyperglycémies transitoires qui peuvent être détectées aux temps précoces (typiquement 1 heure) d’un test d’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) (figure 2B). À ce stade 2, l’évolution à court terme vers un DT1 stade 3 (clinique) est désormais inéluctable. Ces caractéristiques de l’histoire naturelle du DT1 expliquent aussi le rationnel des outils diagnostiques utilisés pour détecter les 3 stades : dosage des autoanticorps (stade 1), HGPO (stade 2) et glycémie/HbA1c (stade 3). Figure 2. Physiopathologie du stade 2 du DT1. A. Ce stade est caractérisé par la perte de la première phase (rapide) d’insulinosécrétion par les cellules bêta, traduisant une atteinte fonctionnelle (stress) outre que structurelle (destruction). B. Cela se traduit en une insulinosécrétion retardée, identifiable par des pics transitoires d’hyperglycémie (≥ 200 mg/dL) aux temps précoces de l’HGPO.Des hypoglycémies postprandiales peuvent parfois être observées. Elles reflètent la désynchronisation entre la montée glycémique et la réponse insulinique.   Dépistage du DT1 préclinique (stades 1 et 2)   Le dépistage du DT1 préclinique se concentre aujourd’hui sur les apparentés des personnes vivant avec un DT1, car leur risque de DT1 est 10 à 20 fois plus élevé que dans la population générale. Dans la population française, ce risque jusqu’à l’âge de 20 ans peut être estimé à 0,4 % en absence d’antécédents familiaux, alors qu’il est de 4 % si l’apparenté atteint est un frère/sœur ou la mère, et de 8 % si l’apparenté atteint est le père. Ce risque peut être stratifié avec un dosage des aAcs, et il augmente avec le nombre d’aAcs positifs. La présence d’un seul aAc n’est pas diagnostique d’un DT1 stade 1, car le risque de progression est faible. Toutefois, il peut évoluer au fil du temps avec l’apparition d’autres aAcs. La présence d’aAcs anti-GAD marque un risque de progression plus faible, alors que les antiIA-2 marquent un risque plus élévé(4). En présence d’auto-anticorps positifs, le risque peut être stratifié davantage avec un génotypage HLA. Même s’il y a plusieurs nuances à considérer, ce qu’il faut retenir est que la présence d’un seul ou l’absence d’allèle de prédisposition au DT1 (DQ2, DQ8 ou autre) marque un risque génétique modéré, alors que la présence de deux allèles (DQ2 et DQ8) marque un risque génétique élevé. En revanche, la présence de l’allèle de protection DQ6 marque un risque globalement faible, même en présence d’autoanticorps positifs. De plus, il s’agit une protection dominante, qui l’emporte sur la présence concomitante d’un allèle de prédisposition DQ2 ou DQ8. En pratique, cette stratification additionnelle est rarement utilisée, car la probabilité de retrouver un allèle DQ6 (ce qui change drastiquement le pronostic) est dans l’ensemble faible (autour de 1 %). En présence d’un dépistage positif pour au moins 2 aAcs, l’étape suivante de la prise en charge consiste à définir si cette autoimmunité se traduit en une atteinte de l’insulinosécrétion. Il s’agit d’effectuer une HGPO, car la présence d’une glycémie ≥ 200 mg/dL aux temps intermédiaires du test (typiquement à 1 h) est le critère diagnostique le plus sensible, même s’il n’est pas inclus dans les critères préconisés à ce jour par l’American Diabetes Association(3). D’autres critères basés sur la présence d’une dysglycémie à jeun (compris entre 100 et 125 mg/dL), sur des valeurs d’HbA1c intermédiaires (entre 5,7 % et 6,4 %, ou montrant une hausse ≥ 10 %), ou sur une glycémie à 2 heures de l’HGPO entre 140 et 199 mg/dL sont également possibles ; un seul critère suffit pour poser le diagnostic. Les critères diagnostiques pour un DT1 stade 1, 2 ou 3 sont résumés dans le tableau 1(5).   Dépistage chez les enfants et chez les adultes   Le DT1 présente une certaine hétérogénéité, en grande partie liée à l’âge et à l’agressivité de l’auto-immunité sous-jacente, qui est supérieure chez les enfants. Ce concept est exemplifié par le déclin de l’insulinosécrétion au stade 3 du DT1 : la probabilité de garder un peptide C détectable à 4 ans du diagnostic clinique est de 11 % chez les enfants (âge < 12 ans), de 17 % chez les adolescents (entre 12 et 17 ans d’âge) et de 23 % chez les adultes(6). Par ailleurs, les études histopathologiques sur pancréas montrent des résultats concordants avec ces données cliniques, avec un nombre d’îlots qui préserve une production d’insuline moindre et des infiltrats immunitaires (insulite) plus importants chez les enfants(7). La motivation pour participer à un programme de dépistage pour les familles avec un apparenté atteint est le plus souvent celle d’en faire bénéficier les enfants. Bien que l’incidence de la maladie soit supérieure dans l’enfance, les cas incidents chez l’adulte s’étendent sur une plage d’âges plus large. En conséquence, malgré une auto-immunité moins agressive, plus de la moitié des nouveaux cas de DT1 touchent les adultes. La prévalence estimée des nouveaux cas de DT1 est en effet de 65 % chez les adultes et de 35 % chez les enfants(8). Dans un certain nombre de cas, il peut s’agir d’un diabète non insulinodépendant à la découverte clinique (aussi appelé DT1 « lent », anciennement LADA). L’incidence de l’acidocétose est aussi dans l’ensemble plus faible lors d’une découverte clinique à l’âge adulte. La prévalence réelle chez les adultes pourrait donc être même supérieure à 65 % des nouveaux cas de DT1(8). On retrouve également plus souvent des HLA neutres, voire partiellement protecteurs, et une positivité pour un seul aAc, le plus souvent anti-GAD, à la découverte clinique. Le risque d’un diagnostic erroné est aussi significatif, avec environ 40 % des cas étiquetés et traités initialement comme un diabète de type 2. Nos connaissances sur l’histoire naturelle du DT1 dérivent en large partie d’études prospectives chez les enfants, qui sont donc en mesure de déterminer l’incidence (c’est-à-dire, la première apparition) des aAcs. En conséquence, l’histoire naturelle chez les adultes est moins connue, et nous ne savons pas si, dans cette tranche d’âge, l’auto-immunité débute aussi dans l’enfance ou à un âge plus avancé. Autrement dit, nous connaissons la prévalence (fréquence d’aAcs positifs), mais pas l’incidence (âge d’apparition) des aAcs chez les adultes. Sur la base d’estimations fondées sur les études prospectives disponibles, il est probable que les aAcs puissent apparaître à tout âge, mais la progression des individus qui développent des aAcs tardivement n’est pas connue. Il est possible qu’une bonne partie des aAcs retrouvés à l’âge adulte soit présente de longue date et donc représentative d’une maladie moins progressive. L’étude T1DRA (Type 1 Diabetes Risk in Adults) au Royaume-Uni adresse spécifiquement cette question, avec un dépistage sur la population générale adulte âgée de 18 à 70 ans. Au vu de l’incidence du DT1 stade 3 symptomatique, le dépistage est donc justifié aussi bien chez les enfants que chez les adultes. En revanche, il n’y a pas de consensus concernant la limite d’âge supérieure à retenir pour un dépistage. Bien que les cohortes recrutant des adultes comme INNODIA (www.innodia.eu/relatives) proposent un dépistage jusqu’à l’âge de 45 ans, certaines études épidémiologiques suggèrent une incidence de DT1 stade 3 supérieure après cet âge(9). D’une part, la cinétique d’évolution plus lente, avec un risque de progression du stade 1 au stade 3 moindre (15 % à 5 ans) par rapport aux enfants (35 % pour un âge < 12 ans et 22 % pour un âge entre 12 et 17 ans)(4), pourrait justifier une périodicité du suivi plus espacée. De l’autre, cette cinétique plus lente revêt un intérêt, car elle élargit la fenêtre de temps utile pour les protocoles de prévention, notamment lors de la transition au stade 2 du DT1 ciblé par le traitement avec teplizumab, un stade où les différences de progression liées à l’âge deviennent moindres. Une collaboration étroite entre centres de diabétologie adultes et pédiatriques est également fondamentale, car la porte d’entrée du dépistage pour les enfants est souvent ouverte par des parents présentant un DT1.   Limites et avantages du dépistage   Les questions rencontrées en pratique clinique lorsqu’on aborde le sujet du dépistage sont souvent très pointues, car une bonne partie de la population concernée est très impliquée dans la prise en charge quotidienne de la maladie et bien informée sur les avancées de la recherche, grâce aussi à des communautés de patients très actives. Il faut donc savoir présenter avec précision les limites et les avantages du dépistage afin d’aider à choisir. La limite principale du dépistage est qu’il s’agit d’un diagnostic préclinique qui reste imparfait. Alors qu’une estimation précise du risque peut être fournie selon le résultat du dosage des autoanticorps, ce risque est étalé sur plusieurs années (dans le cas d’un DT1 stade 1 avec multiples auto-anticorps positifs), ou sur plusieurs mois dans le cas d’une maladie préclinique plus avancée (stade 2, avec altérations de l’HGPO aux temps précoces). En d’autres termes, nous pouvons dire « si », mais pas « quand ». Cela demande donc un suivi longitudinal, plus ou moins espacé selon les cas. Cette situation d’incertitude peut engendrer un stress psychologique significatif chez la personne dépistée et/ou les apparentés. Cette problématique a été analysée dans plusieurs cohortes prospectives. Il a été montré que le stress de l’annonce d’un résultat de dépistage positif équivaut au niveau de stress engendré par la découverte clinique d’un DT1(10). Toutefois, ce niveau de stress se normalise rapidement dans les 12 mois suivants. Ces résultats nous apportent deux messages clés. D’une part, le stress de l’annonce est inévitable lorsqu’on essaie d’anticiper une prise en charge. De l’autre, sa normalisation rapide dans les mois suivants suggère que l’incertitude de la situation est au moins en partie compensée par un sentiment de sécurité grâce à cette prise en charge. Il faut aussi souligner que l’issue plus fréquente d’un dépistage est un résultat négatif (dans environ 95 % des cas), ce qui permet de rassurer les personnes concernées. Tenant compte de ces limites, les avantages du dépistage sont multiples et peuvent être résumés en disant que « dépister, c’est déjà prévenir ».   Dépister, c’est prévenir l’acidocétose, qui représente encore aujourd’hui une modalité de présentation clinique très fréquente. L’acidocétose à la découverte du DT1 n’est pas seulement une situation de danger sur le court terme, mais aussi un facteur de risque à long terme, car elle s’associe à un contrôle métabolique moins bon dans les années suivantes(11). Dépister, c’est prévenir la dégradation rapide des cellules bêta résiduelles et du contrôle glycémique(12), avec une présentation clinique atténuée (niveaux d’HbA1c et glycémie plus bas, présence d’un peptide C résiduel dans la quasi-totalité des cas, absence de perte de poids). Cela se traduit par une gestion plus simple de la maladie, mais aussi par un risque plus faible de complications micro-angiopathiques à distance, car certaines études indiquent qu’à équilibre glycémique égal par la suite, l’équilibre dans les premières années après la découverte a un impact significatif sur l’incidence de ces complications(13). Dépister c’est prévenir les difficultés d’adaptation à la maladie : l’anticipation de la prise en charge permet en effet un temps plus confortable d’éducation et apprentissage à la gestion du DT1, sans avoir recours à de longues hospitalisations, souvent en débutant l’insulinothérapie avec de faibles doses d’insuline rapide aux repas. Dépister c’est prévenir l’impact des facteurs de risque modifiables : le surpoids et l’obésité sont en effet aujourd’hui des facteurs de risque majeurs pour la progression vers un DT1 stade 3 clinique chez les personnes avec des aAcs positifs(10). Cela traduit le fait que tout stress additionnel sur les cellules bêta en plus de l’auto-immunité peut accélérer leur défaillance. L’impact positif de l’activité physique est aussi suggéré par d’autres études montrant une prolongation de la phase de Lune de miel(14).   Traitement par teplizumab   En plus des avantages portés par une prise en charge anticipée, dépister c’est aussi pouvoir proposer de nouveaux traitements immunomodulateurs. Le teplizumab est le premier d’une longue liste de candidats à atteindre le marché américain, alors que le dossier est à l’étude auprès de l’Agence européenne des médicaments (EMA). Il s’agit d’un anticorps monoclonal qui cible les lymphocytes T, avec une action possiblement préférentielle sur des sous-populations de lymphocytes T impliqués dans la destruction des cellules bêta. Il agit en induisant une déplétion des lymphocytes T de courte durée pendant le traitement, suivie d’une remontée concomitante à l’apparition de lymphocytes T auto-immuns avec un phénotype dit « épuisé » qui perdent leur pouvoir pathogène. Il ne s’agit pas d’un traitement immunosuppresseur, car les lymphocytes restent capables dans leur ensemble d’exercer des réponses antivirales. Il est important de noter que la fenêtre optimale de traitement définie à ce jour est celle du DT1 stade 2, et c’est dans cette indication que la molécule a obtenu l’autorisation de mise sur le marché aux US. En effet, le traitement semble plus efficace lorsque la réponse auto-immune est en plein essor. En ligne avec cette interprétation, les patients au stade 2 du DT1 qui répondent mieux au traitement sont ceux positifs pour les aAcs anti-ZnT8, porteurs de l’HLA-DR4 de prédisposition au DT1 et avec une insulinosécrétion résiduelle en cours de dégradation plus rapide(1). Il s’agit de trois paramètres qui reflètent une autoimmunité plus agressive. Il est également important de souligner que, contrairement à d’autres immunothérapies, l’efficacité du teplizumab n’a pas montré une supériorité chez les enfants par rapport aux adultes(1), ce qui réitère la pertinence du dépistage à tout âge. En pratique, ce traitement est proposé à partir de 8 ans d’âge, sans limites d’âge supérieures. Il s’agit d’une infusion par voie intraveineuse d’une durée de 30-120 minutes administrée pendant 14 jours consécutifs (week-end compris), avec une dose croissante sur les 5 premiers jours. Il s’effectue le plus souvent en milieu hospitalier, avec une prémédication par ibuprofène/paracétamol, un antihistaminique et/ou un antiémétique au moins pour les 5 premiers jours. Les effets secondaires les plus fréquents sont une lymphopénie transitoire (75 % des cas), des éruptions cutanées (36 % des cas) et une réactivation du virus d’Epstein-Barr (50 % des cas séropositifs) le plus souvent asymptomatique, accompagnés de symptômes pseudo-grippaux dus à un relargage de cytokines. La résolution est spontanée dans tous les cas(1). L’utilité d’une administration répétée au stade 2 n’ayant pas été évaluée à ce jour, il s’agit d’un cycle unique de traitement. À noter, le prix d’un cycle de 14 jours est de 194 000 $ aux États-Unis.   Prochaines évolutions   Le teplizumab offre ainsi un premier traitement capable de retarder la transition du DT1 stade 2 préclinique au stade 3 symptomatique. Il s’agit néanmoins d’un traitement perfectible, qui va aussi fournir une référence à titre de comparaison avec d’autres molécules candidates dans les essais à venir, qui étaient jusquelà évaluées contre placebo. Il va donc aussi accélérer le développement d’autres immunothérapies préventives. Plusieurs candidats sont à l’étude, avec une priorisation largement basée sur le fait d’avoir déjà démontré un bénéfice sur la préservation de l’insulinosécrétion résiduelle lors d’un traitement à la découverte clinique d’un DT1 (stade 3) (tableau 2). Ce bénéfice a été équivalent ou, dans certains cas, supérieur à celui observé avec le teplizumab chez des populations de patients similaires, avec des schémas de traitement parfois plus confortables. En effet, les essais cliniques avec teplizumab ont suivi la même évolution au cours des années, ayant été d’abord conduits au stade 3 avant d’être appliqués à la maladie préclinique. Au stade 3, les bénéfices observés avec teplizumab ont été plus modestes même s’ils étaient significatifs(15).   On peut donc s’attendre aussi à un bénéfice accru avec un traitement plus précoce avec ces nouvelles molécules. La prudence s’impose néanmoins au vu de la fenêtre thérapeutique particulière du teplizumab, nécessitant la présence d’une réponse auto-immune floride pour un bénéfice optimal. À noter que ces traitements sont, dans la quasi-totalité des cas, déjà disponibles dans d’autres indications sur le marché français, ce qui pourrait les rendre plus facilement disponibles pour le DT1 en cas de repositionnement thérapeutique (repurposing). Il est probable que ces molécules puissent ensuite être incorporées dans des traitements combinés, associant des agents aux mécanismes d’action différents et potentiellement synergiques. Cela a déjà été le cas par exemple dans le domaine de l’oncologie, dont les protocoles de traitement associent de plus en plus chimio- et immunothérapie. Les associations envisagées pour le DT1 ne concernent pas seulement différents agents immunomodulateurs, mais aussi des agents protecteurs de la cellule bêta combinés aux immunothérapies. En effet, il est désormais largement accepté que le DT1 soit à la fois une maladie de l’auto-immunité et des cellules bêta(7,16,17). Une première molécule inattendue qui a déjà démontré un effet protecteur est le vérapamil, un antiarythmique oral déjà disponible sous forme générique capable de réduire le stress oxydatif des cellules bêta et de préserver l’insulinosécrétion après la découverte clinique d’un DT1 (stade 3)(18). Il est possible que ce bénéfice soit maintenu, voire augmenté au stade 2, et que l’association entre teplizumab et vérapamil donne des résultats supérieurs.   Conclusion   • Alors qu’on rencontre aujourd’hui des apparentés d’une personne diabétique de type 1 qui veulent tout savoir et d’autres qui ne veulent pas savoir, la même attitude plus ou moins pro-active est retrouvée chez les soignants. Une nouvelle sensibilité à cette problématique est toutefois en train de se développer rapidement grâce à une première option de traitement disponible. • Le dépistage reste un choix personnel qu’il faut respecter et accompagner, mais il faut aussi informer que cette option existe. Il s’agit d’un véritable nouveau métier pour le diabétologue, qui doit apprendre à informer et répondre aux questionnements des patients et des parents, à annoncer et interpréter les résultats d’un dépistage positif, et à adresser ou prendre directement en charge les personnes avec un DT1 stade 1-2.   Conflits d’intérêts : l’auteur déclare avoir reçu des financements de recherche de la part de Provention Bio Inc. en relation avec le développement d’un vaccin contre le Coxsackievirus B pour la prévention du diabète de type 1. Ce vaccin ne fait pas l’objet de cet article.   Remerciements Je souhaite remercier toutes les familles qui participent à nos cohortes de dépistage TRAKR puis INNODIA, qui ont consacré leur temps et leur énergie pour nous permettre d’apprendre ce nouveau métier. Je remercie également tous les collègues et amis qui nous ont fait confiance en participant au recrutement de ces familles.