PCSK9, CRISPR-Cas9, de la clinique à la génétique, un aller-retour gagnant

Dans ce numéro, l’article de Sophie Béliard retrace le développement de médicaments inhibant PCSK9, protéine favorisant la dégradation du récepteur LDL dans les lysosomes des hépatocytes. Ces anticorps anti-PCSK9 ont considérablement renforcé l’arsenal thérapeutique que le clinicien peut mettre en œuvre face à un patient à haut risque cardiovasculaire. En novembre dernier, lors du congrès de l’American Heart Association, la première preuve de concept chez l’Homme de la possibilité d’éditer le gène PCSK9 a été rapportée par Andrew Bellinger. La technique d’édition de génome utilisée était la méthode CRISPR-Cas9, qui a valu un prix Nobel attribué à Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna en 2020. L’étude de phase 1 conduite par la société Verve Therapeutics a consisté à modifier le gène PCSK9 en ciblant une seule paire de base, conduisant à diminuer de façon massive et durable la production de la protéine PCSK9. Pour cibler cette édition génique au niveau des seuls hépatocytes, l’ARNm codant la protéine éditrice et l’ARN guide ciblant la région à éditer ont été encapsulés dans une nanoparticule lipidique délivrée par perfusion intraveineuse. L’étude a été conduite chez 10 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale, à très haut risque, et a permis d’observer une réduction de 39 à 55 % des taux de cholestérol LDL aux plus fortes doses thérapeutiques utilisées, de façon durable sur au moins 90 à 180 jours, avec un bon profil de tolérance. Une étude de phase 2 est annoncée pour 2025. De façon intéressante, la même semaine, l’agence britannique MHRA est devenue la première agence de régulation sanitaire au monde à autoriser un produit thérapeutique basé sur cette même technologie CRISPR d’édition génique, en l’occurrence pour traiter des hémoglobinopathies sévères. De 2003 à 2023, du lit du patient à la génétique, puis de la génétique à une thérapie génique curative radicale, la boucle est bouclée. Un progrès fascinant, et fulgurant.