Évaluer et réduire l’HbA1c, c’est bien, l’évaluer et réduire ses fluctuations, c’est encore mieux

Préambule et position du problème De nos jours, nul ne peut nier que l’exposition chronique au glucose, encore appelée « hyperglycémie ambiante », est l’un des facteurs majeurs des complications micro- et macrovasculaires chez la personne diabétique. Au cours de la seconde moitié du XXe siècle, les études épidémiologiques ont établi que, toutes choses égales par ailleurs, le risque de décès par accident cardiovasculaire est 3 à 4 fois plus élevé chez les personnes diabétiques que dans la population générale(1,2). Toutefois, en dehors de l’UKPDS (à la limite de la signification pour les complications macrovasculaires[3]) et du DCCT(4) pour les complications micro - vasculaires, toutes les autres études interventionnelles comme ADVANCE(5), ACCORD(6) et VADT(7) échouèrent à démontrer un quelconque bénéfice cardiovasculaire pendant la période initiale de suivi de quelques années au cours desquelles le différentiel d’HbA1c entre les groupes traitement « intensif » et « standard » fut maintenu stable entre 1 et 1,5 %. C’est uniquement lorsque le suivi fut prolongé au-delà de 10 ans qu’apparurent des effets bénéfiques chez les sujets qui avaient initialement été randomisés dans le groupe traitement « intensif », même si ces effets tendent à s’estomper avec le temps quand les sujets abandonnent les consignes données pendant la période d’intensification du traitement. Cet effet dit « mémoire » a été observé chez les diabétiques de type 2 dans plusieurs essais interventionnels comme les études VADT et UKPDS(8). Toutefois, les effets les plus spectaculaires ont été notés dans le diabète de type 1. Après 20 et 30 ans de suivi de la cohorte du DCCT (DCCT/EDIC)(9,10), les complications cardiovasculaires étaient nettement diminuées chez les patients qui avaient bénéficié du traitement intensif pendant la période initiale (durée moyenne de 6,5 ans)(4). Ces résultats encourageants observés au cours des 2 dernières décennies plaident pour une amélioration sur la durée de l’équilibre glycémique des patients, jugé de manière globale par le taux moyen de l’HbA1c. Toutefois, la baisse de ce taux estelle suffisante et n’existe-t-il pas d’autres désordres glycémiques qui devraient être contrôlés ? La variabilité glycémique en fait sûrement partie(11), mais encore faut-il savoir de quoi on parle(12). En effet, la variabilité glycémique recouvre 2 entités bien différentes. La première est la variabilité à court terme qui correspond aux fluctuations rapides entre pics et nadirs glycémiques. Ce type de variabilité est associé à une augmentation du risque hypoglycémique(13), mais à ce jour personne ne peut certifier qu’il est associé à une augmentation du risque cardiovasculaire. La deuxième variabilité glycémique qu’il vaudrait mieux qualifier de variabilité de l’homéostasie glucidique correspond aux variations sur le long terme de l’exposition chronique au glucose, c’est-à-dire en général aux fluctuations trimestrielles de l’HbA1c(14). Depuis plus de 10 ans, les preuves s’accumulent pour démontrer que cette forme de variabilité est associée à l’augmentation du risque cardiovasculaire et de décès, quelle qu’en soit la cause. En revanche, reste en suspens la réponse à la question de savoir si la variabilité de l’HbA1c est un marqueur ou un facteur de risque. Pour tenter d’éclaircir le problème, il paraît souhaitable de rapporter et de discuter les résultats des études les plus récentes sur la variabilité de l’homéostasie du glucose à long terme. Études et faits Les études pionnières En 2015, Gorst et coll. ont rapporté dans une revue générale les résultats collectés à partir de 20 études conduites chez des patients diabétiques pour analyser l’effet de la variabilité glycémique à long terme (variation de l’HbA1c au cours du temps) sur l’incidence des complications micro- ou macrovasculaires et de la mortalité globale(14). Sept études réalisées chez 44 021 participants avaient été menées chez des diabétiques de type 1 et 13 autres (43 620 participants) chez des diabétiques de type 2. Dans ces études, des dosages de l’HbA1c ont été réalisés à plusieurs reprises puis utilisés pour étudier leur distribution autour du taux moyen en calculant la déviation standard (DS) ou le cœfficient de variation ([DS/moyenne] x 100). Après stratification des sujets en fonction du niveau de la variabilité de l’HbA1c les résultats suivants ont été observés (tableau 1). Globalement, une variabilité élevée de l’HbA1c est associée à une augmentation du risque de maladie rénale, d’événements cardiovasculaires et de rétinopathie dans le diabète de type 1. Des résultats similaires sont observés dans le diabète de type 2. L’interprétation de ces résultats est toutefois sujette à caution en raison du caractère rétrospectif du recueil des données et du manque d’ajustement sur de potentiels facteurs de confusion. Dans ces conditions, la méta-analyse de Gorst et coll. peut donner un message d’alerte sur le rôle délétère de la variabilité à long terme de l’homéostasie glucidique, mais elle ne peut servir de preuve. Les études récentes C’est dans le contexte incertain des études pionnières que les études publiées au cours des 5 dernières années prennent toute leur importance pour se faire une opinion plus précise. Nous en avons sélectionné quatre, car elles portent sur de grandes populations avec un suivi prolongé. L’étude ALLHAT est probablement la moins convaincante des quatre, car la variabilité à long terme a été uniquement évaluée à partir de 3 glycémies à jeun mesurées à 24 mois d’intervalle dans le cadre d’un travail rétrospectif sur une cohorte de 4 982 sujets, certains étant diabétiques et d’autres exempts de diabète(15). Cette variabilité était associée à une augmentation de la mortalité globale, surtout chez les personnes non diabétiques, ce qui paraît a priori surprenant. En revanche, trois autres études apportent des arguments plus convaincants. La première est une analyse post-hoc des résultats de l’étude VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) dans laquelle 1 791 diabétiques de type 2 ont été affectés après randomisation à un traitement « intensif » ou « standard », puis suivis pendant 84 mois avec un dosage trimestriel de la glycémie à jeun et de l’HbA1c (16). La variabilité de la glycémie à jeun a été fortement associée au risque d’événements cardiovasculaires. Toutefois, de manière paradoxale, le résultat a été plus significatif dans le groupe « intensif » que dans le groupe « standard ». L’interprétation des auteurs fut que le contrôle de la variabilité de l’homéostasie glucidique s’exprime mieux chez les sujets dont l’exposition chronique au glucose a été en partie bien maîtrisée que chez ceux dont l’équilibre glycémique laisse à désirer. Ainsi, la correction d’une hyperglycémie soutenue serait un préalable pour que les actions sur la variabilité glycémique soient efficaces. La deuxième étude a porté sur 58 532 personnes ayant un diabète de type 2(17). L’HbA1c a été mesurée au moins une fois dans l’année. La période de référence (état de base) s’est étalée de 2006 à 2009. À partir de 2010, les sujets ont été suivis de manière régulière jusqu’au 31 décembre 2015. Plusieurs types d’événements ont été enregistrés, les plus importants étant les décès quelle qu’en soit la cause. L’analyse statistique a consisté à calculer l’augmentation du risque relatif de décès (hazard ratio) en fonction du niveau moyen de l’HbA1c (exposition chronique au glucose) et du cœfficient de variation de l’HbA1c ([déviation standard de l’HbA1c/HbA1cmoyenne] × 100), c’est-à-dire de la variabilité à long terme de l’homéostasie glucidique en prenant pour période de référence l’état de base, c’est-à-dire la tranche de temps entre 2006 et 2009. En séparant les sujets ayant une HbA1c basse (taux ≤ 6,58 %) et ceux ayant une HbA1c élevée (taux > 7,91 %), il apparaît que dans les 2 groupes l’augmentation progressive de la variabilité de l’HbA1c s’accompagne d’un incrément parallèle du risque relatif (HR) de décès, quelle qu’en soit la cause (figure 1). Ce résultat suggère que la variabilité de l’exposition chronique au glucose est un facteur de risque au moins aussi important que sa moyenne. La troisième étude est une analyse a posteriori des données de l’étude ACCORD par des épidémiologistes de l’université de Shanghai(18). Après avoir intégré les fluctuations de l’HbA1c au cours du suivi des patients inclus dans ACCORD, les auteurs ont cherché à les relier au risque de décès quelle qu’en soit la cause. Il faut rappeler que l’étude ACCORD publiée en 2008 avait soulevé de nombreuses questions parce qu’elle avait montré que, dans une cohorte de diabétiques de type 2 soumis à un traitement intensif (HbA1c moyenne aux alentours de 6,5 %), la mortalité de cause cardiovasculaire était plus élevée (2,6 %) que dans une cohorte ayant poursuivi un traitement standard (HbA1c moyenne aux alentours de 7,5 %, mortalité de cause cardiovasculaire : 1,8 %)(5). De surcroît, la fréquence des hypoglycémies était 3 fois plus élevée dans le groupe « intensif » que dans le groupe « standard ». Dès lors il paraissait intéressant de voir si la variabilité de l’homéostasie glucidique, qui est en général associée à une augmentation du risque d’hypoglycémie, n’était pas elle-même associée à l’augmentation de l’inci dence des décès. Figure 1. Effet de la variabilité de l’HbA1c sur le risque de décès quelle qu’en soit la cause (Hazard Ratio, IC95%) après stratification des sujets (diabète de type 2) en 2 groupes selon que leur HbA1c moyenne est basse (≤ 6,58 %) ou forte (> 7,91 %) (d’après la référence 17). Dans leur analyse rétrospective des données de l’étude ACCORD, les auteurs ont étudié la variabilité à long terme de l’homéostasie glucidique en calculant la variabilité de l’HbA1c indépendante de la moyenne connue sous le terme de VIM (Variability Independent of the Mean). Les auteurs ont d’abord subdivisé les cohortes « standards » et « intensives » en tertiles d’HbA1c définis de la manière suivante : – pour le groupe « intensif » : tertile inférieur (T1), HbA1c ≤ 6,22 % ; tertile intermédiaire (T2), HbA1c 6,23 à 6,74 % ; tertile supérieur (T3), HbA1c > 6,74 % ; – pour le groupe « standard » : tertile inférieur (T1), HbA1c ≤ 7,35 % ; tertile intermédiaire (T2), HbA1c 7,36 à 7,85 % ; tertile supérieur (T3), HbA1c > 7,85 %. Ensuite, ils ont subdivisé les différents tertiles d’HbA1c en tertiles de variabilité de l’homéostasie glucidique évaluée par le VIM (tertiles inférieur, intermédiaire et supérieur). Après cette subdivision, chaque cohorte « standard » et « intensive » se trouve subdivisée en 9 groupes (les 9 colonnes de la figure 2). À partir de cette figure, les résultats peuvent être résumés de la manière suivante : Figure 2. Incidence de la mortalité quelle qu’en soit la cause en fonction de la moyenne de l’HbA1c et de la variabilité (VIM, pour Variability Independent of the Mean) chez des patients diabétiques de type 2 suivis dans l’étude ACCORD. La moyenne de l’HbA1c et sa variabilité (VIM) sont divisées en tertiles : T1 = tertile inférieur ; T2 = tertile intermédiaire et T3 = tertile supérieur (d’après la référence 18). • Dans le groupe « traitement intensif », plus la variabilité de l’HbA1c (VIM) est élevée, plus la fréquence des décès est augmentée, quel que soit le tertile de moyenne de l’HbA1c (lecture de la figure d’avant en arrière). Dans ce cas, la variabilité de l’HbA1c est indiscutablement un index de mauvais pronostic. L’HbA1c joue également un rôle délétère puisque la mortalité globale augmente au fur et à mesure que la moyenne de l’HbA1c s’élève (lecture de la figure de droite à gauche). • Dans le « groupe traitement standard », les résultats sont moins évidents, car, dans le tertile intermédiaire de moyenne de l’HbA1c (T2), il n’y a pas d’augmentation de l’incidence des décès quand la variabilité de l’HbA1c (VIM) augmente. La clarté des résultats obtenus dans le groupe « intensif » par rapport au groupe « standard » pourrait expliquer pourquoi la mortalité a été de manière surprenante et paradoxale trouvée plus forte dans le groupe « intensif » que dans le groupe « standard » lors de l’analyse initiale des résultats de l’étude ACCORD en 2008(5). Les questions Quatre doivent être soulevées : a) la variabilité à long terme de l’HbA1c est-elle un marqueur ou un facteur de complication cardiovasculaire ou de risque de décès ? b) Quels sont les facteurs qui contribuent à sa variabilité ? c) Peut-on la réduire ? et d) Sa réduction a-t-elle un impact bénéfique ? Toutes ces questions sont imbriquées entre elles et méritent une réponse globale. Le fait indiscutable est que la variabilité de l’HbA1c est associée au risque, mais association n’est pas synonyme de relation de cause à effet. Pour cela, il faudrait que des études interventionnelles randomisées (CRT, Randomized Control Trials) démontrent qu’une réduction de la variabilité de l’HbA1c se traduit par une diminution du risque de développer des événements délétères. Malheureusement, la plupart des études interventionnelles ont été uniquement programmées pour étudier l’effet de la réduction de l’HbA1c moyenne sur le risque d’événements cardiovasculaires ou de décès. De plus, quand l’HbA1c s’est améliorée, cette amélioration a été fréquemment associée à une réduction de sa variabilité. Dans ces conditions, il est toujours difficile de discerner quel est le facteur qui joue le rôle le plus important. C’est pour cette raison que l’analyse post-hoc des résultats de l’étude ACCORD revêt une importance indiscutable, car ils suggèrent fortement que la variabilité à long terme de l’HbA1c est à la fois un marqueur et un facteur de risque(18). En effet, comment pourrait-on expliquer que c’est dans le groupe traitement intensif où l’HbA1c est le mieux contrôlée que la variabilité de ce paramètre est le plus fortement associée à une réduction du risque (figure 2). Il convient toutefois de noter que seule une étude prospective pourrait donner la solution à ce dilemme. De manière très indirecte, les études DEVOTE 2(19) et 3(20) ont montré que la variabilité de la glycémie à jeun était associée à une augmentation du risque d’hypoglycémies sévères(19) et par-delà du risque d’événements cardiovasculaires et de décès(20). DEVOTE 2 et DEVOTE 3 sont des analyses post-hoc des résultats observés dans l’étude DEVOTE dont le but initial était de comparer dans le diabète de type 2 l’efficacité et la sécurité de 2 analogues de l’insuline à action prolongée : la glargine U100 (Lantus®) et la dégludec (Tresiba®)(21). Dans un deuxième temps, les sujets ont été séparés, quel que soit leur traitement en 3 groupes en fonction de la variabilité de leur glycémie à jeun : forte, faible ou intermédiaire. Les résultats de DEVOTE 2 ont montré que les sujets ayant une variabilité glycémique élevée avaient davantage de risque de présenter des hypoglycémies sévères (HR = 4,11, p < 0,001), de faire des acci dents cardiovasculaires majeurs (HR = 1,36, p = 0,0023) et de décéder (HR = 1,58, p < 0,001). L’étude DEVOTE 3 réalisée à partir de la même cohorte de participants a montré que, chez les sujets souffrant d’hypoglycémies sévères, la mortalité globale était significativement plus élevée (HR = 2,51, p < 0,001) que chez ceux ne présentant aucun épisode hypoglycémique sévère. Ces études semblent indiquer qu’il existe une chaîne de responsabilité entre la variabilité de l’homéostasie glucidique et le risque cardiovasculaire et/ou de décès. L’un des maillons intermédiaires serait les hypoglycémies. Toutefois il convient de souligner que les études DEVOTE ont consisté à mesurer la variabilité de la glycémie à jeun avant le petit déjeuner à partir de tests d’autosurveillance glycémique pratiqués tous les mois sur 3 jours consécutifs. Dans ces conditions, ce type de variabilité peut être considéré comme un « hybride » entre une variabilité à court et long terme. De plus, même si l’étude DEVOTE initiale dont sont dérivées DEVOTE 2 et 3 est un essai interventionnel randomisé (CRT) comparant l’efficacité et la sécurité de la glargine U100 et de la dégludec, elle ne peut en aucun cas être considérée comme une étude destinée à comparer les effets d’une faible et d’une forte variabilité de l’équilibre glycémique sur les risques cardiovasculaires et de décès, toutes choses étant égales par ailleurs. En dépit de toutes ces réserves, il existe une forte probabilité pour que la variabilité au long cours de l’homéostasie glucidique soit plus un acteur qu’un marqueur de risque. Si sa responsabilité est engagée, encore faudrait- il savoir pourquoi certaines personnes ont une variabilité forte alors qu’elle reste modeste ou faible chez d’autres. Notre opinion est que cette va riabilité à long terme de l’homéostasie glucidique est surtout l’apanage des sujets qui suivent mal les recommandations hygiénodiététiques, qui oublient volontairement ou non leurs prises médicamenteuses, ou qui adaptentmal leur dose d’insuline quand ils sont insulinés. Malgré de nombreux biais méthodologiques, une étude provenant d’un groupe d’investigateurs italiens (AMD Annals Study Group) apporte un argument en faveur de cette hypothèse(22). En analysant les registres de 273 888 patients ayant un diabète de type 2 les auteurs ont noté une forte corrélation entre la baisse de la qualité du suivi médical et l’augmentation de la variabilité de l’HbA1c (p < 0,0001). Ce résultat suggère qu’une mauvaise observance des recommandations thérapeutiques se traduit par une variabilité exagérée de l’homéostasie glucidique. Toutefois la mauvaise observance est un phénomène complexe dans lequel interviennent l’âge et la situation socio-économique des patients et la possibilité de suivre ou non les recommandations hygiéno-diététiques. Dans ces conditions, la variabilité de l’HbA1c apparaît comme un marqueur de mauvais suivi des consignes thérapeutiques et des règles hygiéno-diététiques(7). Conclusion ▸ Contrôler le taux moyen de l’HbA1c est une mesure essentielle pour prévenir le développement et la progression des complications du diabète et par-delà pour réduire la mortalité globale. ▸ Se préoccuper de l’HbA1c moyenne n’est cependant pas suffisant. Contrôler la variabilité est probablement aussi important. Dans ces conditions, les professionnels de santé devraient regarder si les taux trimestriels de l’HbA1c fluctuent d’une consultation à l’autre. ▸ Une variabilité excessive de l’HbA1c est probablement le reflet d’une mauvaise observance des prescriptions médicamenteuses et diététiques. Dans cette situation il convient de remotiver le patient grâce à des mesures éducatives appropriées. Plusieurs études ont montré que de nombreux diabétiques ne prennent pas régulièrement leurs médicaments(23). ▸ Cette dernière constatation est dommageable, car nous disposons aujourd’hui de médicaments capables de réduire l’hyperglycémie ambiante et sa variabilité. Les nouvelles préparations d’analogues ultra-lents de l’insuline, les agonistes des récepteurs du GLP-1, les inhibiteurs du SGLT2 font partie de ces médications. Leur action sur la variabilité glycémique à court terme est prouvée. Pour la variabilité à long terme nous manquons de données, mais il est probable que les résultats observés sur la variabilité à court terme soient extrapolables à long terme.