Les traitements chez le diabétique à l’épreuve des preuves

L’efficacité et la tolérance d’une molécule sont évaluées tout au long de son développement, depuis la phase préclinique et, au-delà de la mise sur le marché, dans le cadre des études post-marketing et du plan de gestion des risques qui vise principalement à mettre en évidence des effets inattendus. Ce sont, bien sûr, les essais randomisés qui ont la puissance maximale pour cette évaluation. Il faut cependant considérer qu’un essai clinique vise un objectif principal, lequel renvoie à des critères de jugement conçus pour cet objectif, et que les analyses en sous-groupes effectuées à partir de ces essais ne peuvent que fournir des pistes de recherche qui seront exploitées dans d’autres travaux. Les études observationnelles réalisées après la mise sur le marché permettent d’évaluer le médicament au sein de certains sous-groupes, de vérifier l’incidence des effets attendus, de détecter des effets indésirables rares. Les études cas-témoins peuvent signaler des associations, ce qui n’apporte cependant pas une preuve de causalité. Le patient diabétique dyslipidémique Les récentes recommandations nord-américaines ont revu à la baisse le seuil à partir duquel un patient est considéré à risque cardiovasculaire. L’objectif pour le LDL-cholestérol n’est plus un taux cible en valeur absolue et il est recommandé d’abaisser le LDL d’au moins 50 % par rapport à la valeur de départ, ce qui devrait conduire à doubler le nombre de sujets à traiter, avec les conséquences socioéconomiques que l’on imagine. Parmi les critères de risque cardiovasculaire, outre les scores, il faut prendre en compte non seulement l’existence d’un diabète, mais aussi celle d’une artériopathie périphérique, l’atteinte des troncs supra-aortiques et la maladie rénale, qui implique à la fois un risque thrombotique et un risque hémorragique accrus. Le dogme du « lower is better », qui a toujours cours pour l’hypertension artérielle, quoique avec prudence chez les sujets âgés en raison du risque d’hypotension orthostatique, mérite réflexion dans le cadre du traitement hypolipidémiant. En effet, un lien a été mis en évidence entre les doses de statines et le risque de diabète, d’où une nécessaire réévaluation du bénéfice/risque de ce traitement. La dernière métaanalyse du groupe CTT, qui rassemblait les données de 27 essais randomisés, a montré que toute réduction de 1 mmol/l du LDL-C permet de diminuer de 20 % le risque d’IDM, AVC et mortalité en prévention secondaire, et chez des sujets à haut risque en prévention primaire de 24 % le risque d’événements coronariens, de 15 % le risque d’AVC, de 12 % la mortalité et de 24 % le recours à une revascularisation coronarienne. Ces bénéfices sont obtenus sans excès de risque de cancer et de mortalité par cancer. A contrario, le risque de développer un diabète pour un patient traité par une statine a été révélé dans l’étude JUPITER. On estime qu’il faut traiter 255 patients par une statine pour qu’un seul développe un nouveau diabète, mais dans le même temps ce traitement aura permis d’éviter 20 événements cliniques majeurs. Le bénéfice-risque des statines demeure donc en leur faveur. Par ailleurs, le risque de diabète apparaît dose-dépendant alors que le bénéfice cardiovasculaire du traitement se renforce avec le temps. De là on pourrait préconiser un nouveau paradigme qui pourrait être « sooner is better », tant il est vrai qu’il vaut mieux agir précocement pour prévenir les accidents cardiovasculaires. Par ailleurs, pour agir sur les lipides, il est toujours possible d’utiliser une association. Les fibrates ne sont pas recommandés en association aux statines, hormis situations particulières. L’association simvastatine-ézétimibe, qui a déjà fait la preuve de son efficacité et de sa bonne tolérance chez l’insuffisant rénal, devra démontrer son intérêt chez le coronarien, avec l’étude Improve-it. Que peut-on attendre des antidiabétiques ? Tous les antidiabétiques mis sur le marché ont fait la preuve de leur efficacité sur les paramètres du contrôle glycémique, de leur pertinence clinique et de leur tolérance. On attend idéalement de ces thérapeutiques qu’elles diminuent les complications vasculaires de la maladie et au moins qu’elles ne soient pas délétères à cet égard. Concernant les complications macrovasculaires, particulièrement fréquentes chez les diabétiques, les nouveaux traitements antidiabétiques sont donc tenus de démontrer leur innocuité dans le cadre des études de sécurité cardiovasculaire de non-infériorité. Un effet pléiotrope de ces thérapeutiques était espéré sur la base des métaanalyses des essais disponibles, lequel se traduirait par un bénéfice cardiovasculaire. Les essais en cours ne sont toutefois pas conçus pour répondre à cette question. Que sait-on des anciens antidiabétiques ? Les sulfamides sont considérés comme efficaces et bien tolérés ; en outre, leur effet sur les complications microvasculaires spécifiques du diabète a été mis en évidence dans l’étude UKPDS (effet temps-dépendant) ; toutefois, aucune étude spécifique ne corrobore cet effet. L’acarbose n’a jamais montré d’effet sur les complications microvasculaires du diabète. Concernant les i-DPP-4, les études spécifiques de sécurité cardiovasculaire commencent à paraître et les analyses poolées des essais cliniques disponibles indiquent un effet bénéfique sur un critère intermédiaire du risque rénal, l’albuminurie. D’après T. Simon (Paris), F. Philippe (Paris) et R. Roussel (Paris) Symposium MSD « Évaluation de la sécurité des molécules en diabétologie et cardiologie. Le recul à l’épreuve des preuves »