Nouveautés dans la prise en charge du diabétique

Limiter les coûts de l’insuline   Les coûts directs du diabète sont répartis pour moitié entre le coût des hospitalisations, le reste étant lié à la prise en charge médicale (thérapeutiques, traitement des complications, honoraires des médecins, etc.). Une étude observationnelle européenne a été réalisée avec le soutien des laboratoires Lilly afin d’évaluer les coûts engendrés par la mise sous insuline des diabétiques de type 2 pendant les 6 premiers mois de traitement. Un total de 1 200 patients a été inclus (âge moyen 60 ans, IMC : 30 kg/m2, HbA1c 9,6 % avant instauration de l’insuline). La majorité des pays privilégient un régime insulinique simple basé sur une insuline basale ou intermédiaire. En Allemagne, on privilégie des protocoles basal-bolus, avec des résultats, certes, meilleurs en termes d’atteinte des objectifs mais avec davantage d’épisodes hypoglycémiques sévères et une prise de poids plus importante, ce qui a pour conséquence un coût de prise en charge médicale accru lié au coût de l’autosurveillance et des fortes doses d’insuline. En effet, les doses d’insuline nécessaires en régime basal-bolus augmentent au prorata du poids des patients. Cela explique le développement d’études visant à évaluer l’association d’un traitement par analogues du GLP-1 à une insuline basale afin de limiter les coûts directs du traitement insulinique. Une évaluation médico-économique de cette association est cependant nécessaire compte tenu du coût propre des agonistes du récepteur au GLP-1. Mais cette association insuline basale et agoniste du récepteur au GLP-1 apparaît logique sur le plan physiopathologique.   Pompes à insuline : vers les systèmes à boucle fermée et les nanocapteurs   Depuis ses premiers pas dans les années 1970, la technologie des pompes à insuline a notablement progressé, vers des systèmes intelligents, équipés de capteur de glucose et capables d’interrompre la délivrance de l’insuline dès que la glycémie s’abaisse trop profondément. Le bénéfice des pompes est reconnu chez les diabétiques de type 1, permettant de diminuer l’incidence des hypoglycémies sévères, le taux d’HbA1c, la variabilité glycémique et les doses d’insuline administrées. L’analyse poolée de 22 études ayant évalué les pompes à insuline montre une diminution de 75 % des épisodes d’hypoglycémie sévère, cette diminution étant d’autant plus importante que les patients recevaient un traitement insulinique par multi-injections et que leur contrôle glycémique était mauvais. Chez les patients sous glargine, les résultats sont également significatifs. Le traitement par pompe à insuline permet de diminuer la variabilité glycémique dans une même journée et d’un jour à l’autre ; ce sont d’ailleurs les diabétiques présentant la variabilité la plus importante sous insulinothérapie par multi-injections qui ont les taux d’HbA1c les plus élevés et qui tirent le plus de bénéfices de la thérapie par pompe à insuline. En termes de risque de complication microvasculaires, l’optimisation du contrôle glycémique est bénéfique ; un abaissement de 10 à 8 % de l’HbA1c se traduirait à long terme (sur la base des données du DCCT) par une diminution de 40 % de l’incidence de la rétinopathie. Enfin, le faible taux d’abandons de la pompe (5 %) traduit la satisfaction des patients. Si au moins 20 % des patients diabétiques de type 1 justifient cliniquement l’usage de la pompe à insuline, certains diabétiques de type 2 pourraient également en bénéficier, en particulier des patients mal contrôlés sous multi-injections, qui présentent généralement une insulinorésistance et des comorbidités. Les preuves d’une efficacité de l’insulinothérapie par pompe dans le diabète de type 2 manquent encore en ce qui concerne l’amélioration de l’équilibre glycémique. En revanche, sur le plan pondéral, les doses d’insuline et la qualité de vie, ces systèmes de perfusion continue d’insuline semblent apporter à un réel bénéfice. Les systèmes en boucle fermée pourraient offrir la meilleure sécurité d’emploi, car ces systèmes conjuguent la pompe et une mesure continue du glucose dans le tissu sous-cutané. Ces systèmes sont aujourd’hui capables de suspendre la délivrance du glucose pendant une durée de 2 heures en cas d’hypoglycémie, permettant à la glycémie de remonter à un niveau acceptable, et d’éviter ainsi les hypoglycémies prolongées et sévères, notamment en période nocturne. Les développements de la technologie des capteurs de glucose s’orientent aussi vers l’utilisation de la fluorescence qui devrait offrir une méthode de mesure plus sensible et plus fiable que l’électrochimie. Ce système de mesure permettrait également de mesurer la glycémie en temps réel, indépendamment de la diffusion tissulaire. Enfin, de nouveaux capteurs implantables dans les tissus sont en cours de développement, nés de la technologie de nano-encapsulation ; ils pourraient être implantés sous forme d’un tatouage. Le même type de technologie pourrait même être utilisé pour concevoir un nanopancréas artificiel implantable.   Hypoglycémies et mortalité   Plusieurs études ont montré une corrélation entre l’incidence des hypoglycémies et la mortalité, à la fois chez les diabétiques de type 1 et de type 2, en particulier les sujets ayant un diabète ancien. Elles sont souvent responsables des erreurs d’administration de l’insuline, de même qu’une baisse des défenses physiologiques de l’organisme. Il a ainsi été montré que les capacités de sécrétion du glucagon diminuent chez certains patients ayant un diabète de type 1 évoluant depuis 1 à 5 ans et que cette anomalie s’accompagne d’une diminution de la capacité sécrétoire d’adrénaline, passés 15 ans d’évolution du diabète. Chez le diabétique de type 2, la réponse sécrétoire en glucagon est altérée chez les sujets traités par insuline comparativement aux sujets traités par sulfamides hypoglycémiants ; quant aux seuils de sécrétion d’adrénaline, ils sont augmentés en cas de mauvais contrôle glycémique.    La responsabilité des hypoglycémies sévères dans la mortalité totale reste débattue mais pourrait s’expliquer par la survenue de troubles de la repolarisation, l’augmentation des thromboses et les perturbations cardiovasculaires liées aux catécholamines (augmentation de la fréquence cardiaque, ischémie silencieuse). Quel qu’en soit le mécanisme, les hypoglycémies sévères sont en effet associées à une augmentation du risque d’événement cardiovasculaire majeur, de mortalité globale et cardiovasculaire, et de complication microvasculaire. Mais le délai de temps entre l’épisode d’hypoglycémie sévère et la survenue de l’événement varie entre 9 mois et 1 an et demi, remettant ainsi en cause la responsabilité directe de l’hypoglycémie sévère dans la survenue du décès. Ainsi, pour les auteurs de l’étude ADVANCE, les hypoglycémies sévères traduiraient surtout une vulnérabilité accrue sur le plan médical pour les patients diabétiques de longue date associant des comorbidités.   Et si le cerveau était la principale cible du GLP-1 ?   Le fait que 70 % environ de la sécrétion insulinique est liée à l’effet incrétine alors que moins de 10 % du GLP-1 parviennent aux cellules b-pancréatiques, que ses concentrations sanguines sont très basses et qu’il n’existe pas de récepteurs du GLP-1 sur les cellules a, suggère que son effet glucagonostatique serait d’ordre paracrine. D’où l’hypothèse que le GPL-1 pourrait envoyer un message au cerveau via le système nerveux autonome pour réguler le métabolisme énergétique. Les effets du GLP-1 sont multiples : il agit au niveau pancréatique, hépatique, intestinal, cardiaque, périphérique et central (encadré). Place de l’exénatide dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2   Au-delà des stratégies thérapeutiques plus conventionnelles et bien validées, les analogues du GLP-1 sont positionnés selon le consensus ADA/EASD en deuxième intention après échec d’une monothérapie par la metformine, en association à cette dernière, et pourraient ainsi représenter une alternative à l’insuline. En effet, l’exénatide a démontré des effets bénéfiques sur le poids, la glycémie postprandiale, ainsi que sur la pression artérielle, pour un contrôle glycémique équivalent dans les études comparatives versus insuline glargine et Aspart(1-3). La métaanalyse de 12 essais ayant évalué l’exénatide (n = 2 279) comparé au placebo ou à l’insuline (n = 1 629), atteste de la sécurité de l’exénatide sur le plan cardiovasculaire : avec un taux d’incidence ajusté d’événements cardiovasculaires de 43,7 versus 54,4/1 000 patients-années de traitement, soit une diminution du risque relatif de 20 % en faveur de l’exénatide(4). Ces effets bénéfiques sont sous-tendus par des effets significatifs sur des marqueurs de risque cardiovasculaire : diminution du poids (- 6 %), du tour de taille (- 5 %), de la masse grasse (-11 %) et des biomarqueurs métaboliques ou cardiovasculaires, comparativement à l’insuline glargine chez des diabétiques en échec d’une monothérapie par metformine(5). Pour des résultats équivalents sur l’HbA1c, on observe au bout d’1 an de traitement sous exénatide une diminution de la leptine de 14 % (vs + 7 %), une augmentation de l’adiponectine de 12 % (vs – 5 %) et une diminution de la CRPus de 61 % (vs – 20 %) et ce, indépendamment des modifications de la composition corporelle. Une étude croisée versus glargine a montré un profil glycémique nycthéméral plus favorable sous exénatide avec une amélioration des glycémies postprandiales(6), suggérant un bénéfice potentiel sur la fonction b-cellulaire, l’insulinorésistance, les facteurs de risque cardiovasculaire (facteurs de coagulation, profil lipidique) et la paroi artérielle (stabilité de la plaque d’athérome, fonction endothéliale préservée). Une diminution du stress oxydatif a bien été mise en évidence, liée à la réduction de la glycémie postprandiale et des marqueurs de risque métaboliques, en particulier triglycérides, apo-B48, VLDLc et acides gras libres(7), pouvant augurer d’un bénéfice cardiovasculaire. L’effet bénéfique de l’exénatide sur la fonction endothéliale a aussi été mis en évidence dans le cadre d’un essai croisé versus placebo par mesure de l’hyperhémie endothéliale par tonométrie ; cet effet a été corrélé à l’action de l’exénatide sur les triglycérides post-prandiaux dont on connaît l’implication dans les perturbations de la fonction endothéliale(8). L’ensemble des effets bénéfiques de l’exénatide, mis en évidence dans les essais constitue autant d’arguments qui incitent à poursuivre le développement de cette molécule prometteuse. D’après un symposium organisé par Lilly dans le cadre du 46e congrès de l’EASD, Stockholm, septembre 2010.