Les incrétines : du concept aux fonctions physiologiques

Figure 1. L’effet incrétine. Différence entre l’insulinémie en réponse au glucose administré par voie intraveineuse et par voie orale, pour des augmentations de glycémies identiques. La première hormone identifiée a été appelée « gastric inhibitory polypeptide » (GIP), en raison de sa capacité à inhiber la sécrétion gastrique à concentration pharmacologique, puis elle a été rebaptisée « glucose-dependent insulinotropic polypeptide » pour rendre compte de son effet incrétine à des concentrations physiologiques. Le GIP est sécrété en réponse à l’absorption de glucose et de lipides par les cellules K du duodénum. Cependant, on s’est rapidement rendu compte que le GIP ne pouvait rendre compte à lui seul de l’effet incrétine in vivo. Une seconde hormone incrétine, le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) fut découverte à la suite du clonage et du séquençage du gène du proglucagon. Le GLP-1 est libéré en réponse à l’absorption de glucose, de lipides et de protéines par des cellules entéro-endocrines, les cellules L. La densité des cellules L augmente lorsqu’on passe du duodénum au côlon, mais leur densité maximale est trouvée dans l’iléum distal et le côlon. Le GLP-1 augmente également la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. Ces deux peptides contribuent de façon égale à l’effet incrétine et rendent compte à eux deux de la totalité de cet effet chez l’homme. Le GIP est produit sous forme d’un peptide actif de 42 acides aminés (PM 4984 Da) alors que le GLP-1 est produit sous forme d’un peptide inactif de 37 acides aminés (PM 3298 Da), dont les 6 acides aminés localisés dans la partie N-terminale sont coupés pour donner naissance à la forme active du GLP-1, le GLP-1 (7-37). Par mesure de simplicité, le GLP-1 (7-37 amide) sera appelé GLP-1 dans la suite du texte.   Sécrétion, métabolisme et clairance des incrétines   La concentration des deux incrétines est basse le matin à jeun et elle augmente 5 à 15 minutes après l’ingestion d’un repas. C’est la vitesse d’absorption du repas plutôt que la présence des aliments dans l’intestin qui stimule la sécrétion des incrétines. Il est important de préciser que seule la sécrétion de GIP et de GLP-1 en réponse aux glucides provoque la sécrétion d’insuline (voir le § suivant). Les concentrations circulantes de GIP et de GLP-1 diminuent très rapidement car ces hormones sont rapidement inactivées dans la circulation par une enzyme, la dipeptidyl-peptidase IV (DPP-IV), et la clairance rénale. Aussi bien le GIP que le GLP-1 sont d’excellents substrats pour la DPP-IV. La demi-vie des incrétines dans la circulation est de 1 à 2 min pour le GLP-1 et de 5 à 7 min pour le GIP.   Sécrétion du GIP Le GIP est sécrété par les cellules K localisées dans le duodénum et le jéjunum proximal. Cette localisation est idéale pour détecter les changements de l’état nutritionnel. Le GIP est sécrété lors des repas en réponse à l’ingestion des aliments, spécialement ceux qui sont riches en glucose et en lipides. Le GIP sécrété en réponse au glucose stimule rapidement la sécrétion d’insuline par les cellules b du pancréas (voir plus loin). Les cellules K intestinales ont des caractéristiques similaires à celles des cellules b pancréatiques ; par exemple, elles sont équipées d’un système de détection du glucose de type glucokinase. Ceci explique pourquoi la quantité de GIP libéré dans la circulation dépend de la quantité de glucose ingérée. L’absorption de graisses stimule aussi la sécrétion de GIP, mais le GIP sécrété en réponse aux lipides seuls ne stimule pas l’insulinosécrétion. Ceci est en relation avec une action du GIP sur le métabolisme des lipides indépendante de l’insuline.   Sécrétion du GLP-1 La concentration de GLP-1 dans le plasma augmente dans les minutes qui suivent le repas, bien avant que les nutriments aient été digérés dans l’intestin et qu’ils atteignent l’iléum distal et le côlon. Initialement, on pensait que la stimulation directe des cellules L par les nutriments ne pouvait rendre compte de l’augmentation postprandiale du GLP-1 en raison de la faible densité des cellules L dans le duodénum. Pour expliquer ce phénomène, on faisait l’hypothèse que les constituants des aliments étaient détectés dans le duodénum et que la sécrétion de GLP-1 par les cellules L, abondantes dans l’iléum distal et le côlon, était contrôlée par un circuit nerveux ou hormonal2. Plusieurs études ont montré que le système nerveux autonome, via le neurotransmetteur gastrin-releasing peptide (GRP) et l’acétylcholine, contribue à la phase précoce de la sécrétion de GLP-1. D’autres études réalisées chez les rongeurs ont montré que le GIP sécrété par les cellules K à la suite du repas, active des afférences vagales, ce qui entraîne la sécrétion de GLP-1 via des afférences vagales et des neurones entériques libérant de l’acétylcholine et du GRP (figure 2). Ce circuit existe donc et contribue à l’augmentation du GLP-1 en période postprandiale. Néanmoins, on pense à l’heure actuelle que la densité de cellules L dans le duodénum est suffisante pour rendre compte de l’augmentation initiale du GLP-1. Figure 2. Régulation de la sécrétion de GLP-1 en réponse à l’absorption des nutriments. À la suite d’un repas mixte, les nutriments présents dans le duodénum stimulent une boucle neuroendocrine qui provoque la sécrétion de GLP-1 par les cellules L de l’iléon. Chez les rongeurs, le GIP sécrété par les cellules K active des fibres afférentes vagales. Ces afférences vagales et les neurones entériques libèrent de l’acétylcholine (Ach) et du gastrin-releasing peptide (GRP) qui provoquent secondairement la sécrétion de GLP-1. D’après5. Des données récentes suggèrent que l’action du glucose administré par voie entérale pourrait avoir pour médiateurs des récepteurs du goût présents sur les cellules L. Ces récepteurs couplés à une protéine G, la gustducine, détectent les glucides et activent des voies de signalisation impliquant la phospholipase C et des canaux calciques. La sécrétion de GLP-1 en réponse au glucose administré par voie orale est abolie chez les souris dépourvues de gustducine et la sécrétion d’insuline et l’homéostasie glucidique sont altérées. Par contre, la sécrétion de GIP en réponse au glucose administré par voie orale, n’est pas altérée chez les souris dépourvues de gustducine. L’ingestion de lipides, en particulier d’acides gras mono-insaturés à longue chaîne, stimule aussi la sécrétion de GLP-1 par les cellules L. Ces acides gras se lient à un récepteur couplé à des protéines G, le GPR119, présent dans les cellules L et stimulent la sécrétion de GLP-1. Les agonistes du GPR119 stimulent la sécrétion de GLP-1 par les cellules L et améliorent l’homéostasie glucidique chez les rongeurs. On peut imaginer que, dans l’avenir, la stimulation de ces récepteurs par des ligands administrés par voie orale pourrait être une voie thérapeutique intéressante pour le traitement du diabète de type 2. Enfin, les acides biliaires, en se liant à des récepteurs couplés à des protéines G (TGR5) présents sur les cellules L, stimulent la sécrétion de GLP-1 et par conséquent la sécrétion d’insuline. Par ce biais, les acides biliaires améliorent la tolérance au glucose. La stimulation pharmacologique des récepteurs TGR5 par des agonistes puissants et sélectifs représente donc une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement du diabète de type 2.   Actions biologiques des incrétines   Suite à leur sécrétion dans la circulation sanguine, le GIP et le GLP-1 rejoignent leurs tissus cibles, se lient à des récepteurs couplés à des protéines G et activent des voies de signalisation spécifiques. Le récepteur du GIP est principalement exprimé dans les cellules b-pancréatiques et à un degré moindre dans les adipocytes, les os et le cerveau. Le récepteur du GLP-1 est exprimé dans les cellules a et b-pancréatiques et dans de nombreux tissus périphériques : cœur, rein, poumon, tractus gastro-intestinal et système nerveux (figure 3). Dans cette brève revue, nous nos limiterons aux effets métaboliques des incrétines, et nous n’aborderons ni les effets du GIP sur la prolifération des cellules du cerveau, la diminution de la résorption osseuse et la formation de l’os, ni les effets neuroprotecteurs du GLP-1. Ces effets ont fait l’objet de revues récentes. L’importance physiologique du GIP et du GLP-1 endogènes dans l’homéostasie glucidique a été évaluée à l’aide d’antagonistes des récepteurs ou chez des souris dépourvues génétiquement de ces récepteurs. La suppression aiguë du GIP ou du GLP-1 entraîne une diminution de l’insulinosécrétion et une hyperglycémie lors du test de tolérance au glucose par voie orale. Les souris dépourvues des récepteurs du GIP ou du GLP-1 présentent un défaut d’insulinosécrétion et une intolérance au glucose. Le GLP-1, mais pas le GIP, est essentiel à la régulation de la glycémie postabsorptive car l’invalidation génétique des récepteurs du GLP-1 entraîne une hyperglycémie chez la souris. Figure 3. Actions des hormones gastro-intestinales sur les tissus importants dans l’homéostasie glucidique. Le GIP et le GLP-1 stimulent la biosynthèse d’insuline, la sécrétion d’insuline et la survie des cellules b-pancréatiques. Le Glp-1 exerce en plus des effets spécifiques : inhibition de la sécrétion de glucagon, inhibition de la vidange gastrique et inhibition de la prise alimentaire. Le GIP a des effets directs sur le stockage d’énergie dans les adipocytes. D’après6. Effets des incrétines sur le pancréas endocrine L’activation des récepteurs des incrétines sur la cellule ß-pancréatique conduit à une augmentation rapide de l’AMPc et du calcium intracellulaires, suivie de l’exocytose des granules d’insuline dépendante du glucose. Une stimulation plus prolongée des récepteurs des incrétines entraîne une induction de la transcription de différents gènes, l’augmentation de la biosynthèse d’insuline et de la masse des cellules ß. Cette dernière résulte de différents mécanismes : stimulation de la prolifération des cellules ß, résistance à l’apoptose et augmentation de la survie des cellules ß. Les incrétines ne stimulent la sécrétion d’insuline que lorsque la glycémie est élevée. Lorsque la glycémie est basse les incrétines sont sans effet. Ceci explique pourquoi les diabétiques de type 2 traités par le GLP-1 seul ne présentent pas d’hypoglycémie. Le GLP-1 inhibe aussi la sécrétion du glucagon. Cette inhibition dépend du niveau de la glycémie. L’inhibition est forte à glycémie élevée (période postprandiale) et inexistante à glycémie faible (hypoglycémie). Ainsi, la sécrétion de glucagon en réponse à l’hypoglycémie est préservée. Une partie des effets du GLP-1 sur la sécrétion d’insuline et de glucagon, mais aussi la vidange gastrique et la prise alimentaire sont indirects et impliquent le système nerveux.   Effets du GIP sur le tissu adipeux Le GIP a des récepteurs sur les adipocytes et il induit des actions nombreuses sur la biologie des adipocytes3. Les études réalisées sur les souris dépourvues de récepteurs de cette incrétine indiquent que le GIP est impliqué dans la régulation du poids corporel. Les souris dépourvues de récepteurs de GIP résistent fortement à l’induction d’une obésité induite par un régime riche en lipides. De plus, la suppression des récepteurs de GIP chez les souris obèses ob/ob entraîne une réduction de 40 % de leur poids corporel et une amélioration de leur hypertriglycéridémie et de la concentration de leurs acides gras non estérifiés et de leur cholestérol. Enfin, la dépense énergétique en réponse à un régime riche en lipides est augmentée chez les souris dépourvues de récepteurs de GIP. Ceci indique que l’inhibition du signal induit par le GIP réduit l’obésité, l’hyperglycémie et la dyslipidémie induites par la génétique et les régimes hyperlipidiques. Le GIP sécrété en réponse à l’absorption de graisses pourrait avoir un effet sur le métabolisme des lipides. Des récepteurs du GIP sont présents sur les adipocytes et le GIP augmente la clairance des triglycérides contenus dans les chylomicrons en augmentant l’activité de la lipoprotéine lipase. Les acides gras issus de l’hydrolyse des triglycérides des chylomicrons sont ensuite captés par les adipocytes et stockés sous forme de triglycérides. Le GIP stimule aussi la synthèse des acides gras et leur incorporation dans les triglycérides des adipocytes. Ainsi, le GIP facilite l’utilisation optimale des graisses alimentaires.   Effets du GLP-1 sur le tractus gastro-intestinal Le GLP-1 a des effets inhibiteurs sur la sécrétion et la motilité gastro-intestinale, en particulier la vidange gastrique. L’administration de GLP-1 à doses physiologiques à des volontaires sains entraîne un ralentissement de la vidange gastrique et de l’absorption du glucose, qui participent à la réduction des excursions glycémiques postprandiales. Cela suggère que le GLP-1 agit comme un frein iléal par lequel les aliments présents dans la partie distale de l’intestin induisent une réduction de la motricité de l’intestin proximal. L’action du GLP-1 sur la motricité gastro-intestinale implique très probablement des mécanismes nerveux, incluant les voies vagovagales. Dans les conditions physiologiques, il est probable que les effets gastro-intestinaux du GLP-1 soient plus importants que les effets insulinosécréteurs. En revanche, dans les situations pathologiques comme le diabète, l’effet inhibiteur du GLP-1 sur la vidange gastrique est particulièrement intéressant pour réduire les excursions glycémiques postprandiales. Cela a été clairement démontré en ralentissant pharmacologiquement la vidange gastrique avec le pramlintide, un analogue de l’amyline. Cet analogue réduit l’entrée du glucose dans la circulation systémique et limite les excursions glycémiques postprandiales. Ceci souligne l’importance de la vidange gastrique dans l’homéostasie glycémique post-prandiale. Ces propriétés du GLP-1 et l’étroite corrélation qui existe entre les concentrations plasmatiques de GLP-1 et la vitesse de vidange gastrique ont conduit à l’idée que les effets du GLP-1 sur la vidange gastrique étaient plus importants que son effet « incrétine » sur la sécrétion d’insuline.   Effets of GLP-1 sur la prise alimentaire   Dans le cerveau, les récepteurs du GLP-1 sont principalement exprimés dans les régions responsables de la régulation de la prise alimentaire et l’administration intra-cérébroventriculaire (ICV) de doses faibles de GLP-1 inhibe la prise alimentaire. Chez l’homme, l’administration périphérique de GLP-1 augmente la satiété et réduit la prise alimentaire, par un mécanisme qui demeure encore obscur. Ces effets sont probablement en relation avec des mécanismes centraux. L’administration ICV de GLP-1 réduit la prise alimentaire alors que l’administration concomitante d’un antagoniste du GLP-1 abolit cet effet. La réduction de la prise alimentaire et de la prise de poids en réponse à l’injection systémique d’analogues du GLP-1 a également été observée chez le singe et divers modèles animaux de rongeurs diabétiques. Chez l’homme mince comme chez l’obèse non diabétique ou diabétique de type 2, l’administration de GLP-1 par voie intraveineuse entraîne une sensation de satiété et une réduction de la prise alimentaire. Chez le diabétique de type 2 traité durant 6 semaines avec du GLP-1 sous-cutané, la réduction de la prise alimentaire est soutenue et associée à une perte de poids. Les mécanismes exacts par lesquels le GLP-1 systémique module la prise alimentaire n’ont pas encore été élucidés : • l’une des possibilités est que le GLP-1 agit sur les fibres vagales efférentes et module la transmission nerveuse dans le système nerveux central (CNS). Le fait que les neurones contenant le GLP-1 sont localisés dans les noyaux du tractus solitaire qui se projettent dans les régions thalamiques et hypothalamiques impliquées dans la prise alimentaire est un argument en faveur de cette hypothèse ; • une autre possibilité est que le GLP-1 circulant interagit avec les récepteurs du GLP-1 localisés dans des régions où la barrière hémato-encéphalique est perméable et que ces récepteurs relaient les effets du GLP-1 à des noyaux impliqués dans l’homéostasie des nutriments ; • il est aussi probable que les effets du GLP-1 sur l’inhibition de la vidange gastrique augmentent la sensation de satiété et conduisent à l’arrêt de l’ingestion du repas, participant ainsi à la réduction de la prise alimentaire ; • enfin, la nausée, un effet secondaire du GLP-1 administré de façon systémique, pourrait aussi contribuer à l’inhibition de la prise alimentaire. Néanmoins, la diminution de prise alimentaire se produit chez les personnes qui n’ont pas de nausée.   Effets cardiovasculaires du GLP-1   Des données de plus en plus nombreuses indiquent que le GLP-1 a des effets cardioprotecteurs, soit directs, soit indirects. Les récepteurs du GLP-1 sont exprimés par les cardiomyocytes et le GLP-1 a des effets inotropes positifs chez l’homme. Par contre, le GLP-1 ne semble pas modifier le rythme cardiaque chez l’homme, contrairement à ce qui a été décrit chez les rongeurs. Un certain nombre des effets du GLP-1 pourraient être indirects et secondaires à la réduction pondérale : amélioration du profil lipidique (baisse des triglycérides et augmentation du HDL-cholestérol, diminution de la pression artérielle systolique et diastolique.   Le GLP-1 agit-il par voie centrale ou par voie humorale ?   Le GLP-1 est très rapidement dégradé immédiatement après sa sécrétion dans la circulation portale et moins de 10 % de GLP-1 intact atteint le pancréas, le cerveau et le tube digestif. On ne sait donc pas avec certitude si le GLP-1 est une hormone au sens strict ou s’il agit indirectement en se liant à des récepteurs localisés dans la région porto-hépatique et en activant ainsi ses tissus cibles via le système nerveux. L’importance du signal portal sur l’effet hypoglycémiant du GLP-1 a été démontrée. Il est relayé par les fibres afférentes du nerf vague. L’administration intraportale de GLP-1 augmente fortement la sécrétion d’insuline et l’utilisation du glucose ; cet effet est aboli par un inhibiteur ganglionnaire. Les nutriments peuvent donc exercer leurs effets antidiabétiques via l’augmentation de la sécrétion de GLP-1 et la potentialisation de son action portale. En plus d’être sécrété par l’intestin, le GLP-1 est aussi un neurotransmetteur synthétisé dans le cerveau et transporté le long des axones vers différentes régions du cerveau, y compris l’hypothalamus. Des récepteurs du GLP-1 ont été localisés dans des régions du système nerveux central qui contrôlent différentes fonctions homéostatiques : comportement alimentaire, motilité gastrique, glucorégulation et fonctions cardiovasculaires. L’administration centrale d’agonistes du récepteur de GLP-1 induit la satiété, diminue la consommation de calories et entraîne une perte de poids. Ainsi, la fonction physiologique du GLP-1 a été limitée à l’inhibition de la prise alimentaire. Cependant, des données récentes ont bien mis en évidence la fonction des récepteurs cérébraux du GLP-1 dans l’homéostasie glucidique. Les récepteurs cérébraux du GLP-1 sont également impliqués dans le contrôle de l’utilisation musculaire et hépatique du glucose, la sensibilité à l’insuline et la sécrétion d’insuline (figure 4)4. Figure 4. La voie nerveuse d’action du GLP-1. La sécrétion de GLP-1 par les cellules L de l’iléon est stimulée par les nutriments. Le GLP-1 diffuse à travers la membrane basale et active au passage des neurones afférents sensoriels provenant du ganglion inférieur du nerf vague qui, à son tour, active les neurones des noyaux du tractus solitaire. La même voie nerveuse peut être activée par les neurones sensoriels de la région porto-hépatique. Les fibres ascendantes du noyau solitaire peuvent générer des réflexes au niveau hypothalamique et les impulsions descendantes du noyau paraventriculaire peuvent activer des neurones moteurs du nerf vague. Ces neurones envoient des impulsions stimulatrices ou inhibitrices au pancréas endocrine et au tractus gastro-intestinal. D’après2. Conclusion   Le concept incrétine décrit dans les années 1960-1970 a été largement confirmé et les hormones sécrétées en réponse à chacun de nos repas sont maintenant entrées dans la physiologie avec la démonstration de leurs nombreux effets pléiotropiques directs sur le pancréas endocrine, mais aussi des effets régulateurs très importants sur la vidange gastrique ou la prise alimentaire. L’effet incrétine est diminué chez les diabétiques de type 2 et on pense de plus en plus que ceci résulte de l’hyperglycémie chronique indépendante d’un défaut primaire de l’action du GIP ou du GLP-1 sur leurs tissus cibles. La réduction de l’hyperglycémie et l’amélioration de la fonction des cellules ß (glucotoxicité) devrait donc conduire à améliorer les effets des incrétines chez les diabétiques de type 2.