Risque cardiovasculaire, athérosclérose et lipides : actualités en 2011

Simvastatine/ézétimibe, efficace même chez l’insuffisant rénal chronique   Jusqu’alors aucune étude d’intervention visant à abaisser le cholestérol chez l’insuffisant rénal n’avait montré de réduction des événements cardiovasculaires liés à l’athérosclérose. Dans cette population particulière, le risque cardiovasculaire est élevé mais paradoxalement peu lié au cholestérol comme il l’est dans la population générale ou chez les diabétiques. Deux précédents essais sur de petits effectifs ayant évalué une statine chez des patients diabétiques dialysés (4D) et chez des sujets hémodialysés (AURORA) n’avaient pas montré d’amélioration des événements athéromateux malgré l’abaissement du cholestérol. L’étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection), un essai international multicentrique, a inclus près de 9 000 patients en insuffisance rénale, stades 3 à 5, dont 1/3 en dialyse et 2/3 non dialysés, la plupart ayant une albuminurie, et très représentatifs de la population des insuffisants rénaux chroniques. Ont été exclus, les malades déjà traités par une statine et/ou ayant déjà présenté un événement coronarien ou eu une revascularisation myocardique. Il s’agit donc d’un essai en prévention primaire, chez des patients a priori à risque modéré ou faible. Ces malades ont été randomisés pour recevoir soit l’association simvastatine/ézétimibe, soit un placebo, après une première randomisation chez 1 000 patients visant à tester la tolérance de l’association simvastatine/ézétimibe versus simvastatine. L’objectif principal de SHARP était d’évaluer l’effet d’un abaissement du cholestérol sur les événements athérosclérotiques majeurs, ainsi que sur la progression de la maladie rénale. Dans cette population où l’observance des thérapeutiques est médiocre (65 % seulement), ce qui dilue d’autant les résultats moyens sur la baisse du cholestérol dans l’analyse en intention de traiter, l’association simvastatine/ézétimibe a permis de diminuer de 32 mg/l le LDL en moyenne et de diminuer significativement de 17 % les événements athérosclérotiques majeurs, au bout de 4 ans, sans différence entre les sous-groupes selon l’âge, le sexe et le stade de l’insuffisance rénale. Ce résultat est en accord avec les résultats obtenus dans la population générale, ce qui permet de penser que la maladie rénale chronique ne modifie pas la réponse au traitement hypocholestérolémiant et qu’il serait intéressant de traiter plus tôt. En revanche, le traitement n’a pas eu d’effet sur la progression de la maladie rénale, ni sur la mortalité cardiovasculaire. L’étude SHARP apporte aussi la preuve de la tolérance de l’association ézétimibe/simvastatine, en plus de son efficacité sur les événements athéroscléreux majeurs. Il n’a pas été observé de signal de toxicité hépatique ou musculaire, ni de surcroît de cancers.   De nouveaux traitements ciblés sur le risque résiduel   Certes, les statines ont déjà permis d’obtenir des résultats spectaculaires sur les événements cardiovasculaires, mais il persiste un risque résiduel, qui pourrait être minimisé à défaut d’être aboli. La triade lipidique hautement athérogène – augmentation des triglycérides, diminution du HDL-C et modifications structurelles des particules LDL, petites et denses – fait aujourd’hui l’objet de toutes les attentions, en particulier chez le diabétique en ce qu’elle en fait des patients à très haut risque cardiovasculaire. Si ces trois paramètres sont liés, il semble que leur origine soit principalement due à une augmentation de production des triglycérides ou à leur défaut d’épuration par les VLDL, en lien avec la protéine porteuse, CETP. La durée de vie des triglycérides étant relativement brève comparativement à celle des HDL, la baisse de ces dernières serait un meilleur témoin du risque athérogène chez les diabétiques. Pour diminuer le risque cardiovasculaire chez le diabétique, la priorité revient toujours à abaisser le LDL-C au moyen des statines, et le plus possible. Une deuxième question non résolue est de savoir que faire pour diminuer les triglycérides, qui témoignent d’un risque résiduel sous traitement par statines, en l’absence de thérapeutique spécifique. C’est donc sur le HDL que se concentre l’essentiel des travaux actuellement, étant entendu que le risque est inversement proportionnel à leur taux, mais qu’il faut également tenir compte de la difficile appréciation qualitative de leur effet, car ces particules sont non seulement impliquées dans le transport inverse du cholestérol, mais possèdent aussi des effets antioxydants, anti-inflammatoires, anti-apoptotique, etc. Les statines n’augmentent que modérément les HDL. Les fibrates les augmentent en moyenne de 10-20 %, mais sur la durée cet effet est plus proche de 2-3 % comparativement au placebo. Les résultats des essais sur les critères cardiovasculaires sont peu convaincants, mais les métaanalyses des essais des fibrates indiquent que ces traitements seraient plus spécifiquement intéressants chez les patients réunissant la triade athérogène, ce qui reste à démontrer.   De l’acide nicotinique aux inhibiteurs de la CETP   L’acide nicotinique dans sa forme à libération prolongée devrait effectuer son retour sur la scène lipidologique, en association au laropiprant afin de limiter ses effets indésirables. Son mode d’action est mal connu ; il agirait sur la production des triglycérides, aurait peu d’effet sur la clairance des VLDL et aurait un effet inhibiteur de la CETP. Selon la métaanalyse réalisée par E. Bruckert et coll., l’administration d’acide nicotinique permet une diminution de 25 % des événements cardiovasculaires. L’augmentation très significative des HDL sous acide nicotinique LR s’accompagne d’une réduction de 20-30 % des triglycérides, de 15-20 % des LDL et de 25 % environ de la Lpa. À noter que chez les patients diabétiques, ces effets favorables sur le profil lipidique s’accompagnent toutefois d’une tendance à une légère dégradation du contrôle glycémique, dont il faudra tenir compte. Une vaste étude d’intervention chez 25 000 patients à haut risque cardiovasculaire, dont de nombreux diabétiques, HPS2 THRIVE, évalue actuellement l’effet de l’adjonction de ce nouvel hypolipidémiant niacine/laropiprant versus placebo, chez des patients recevant un traitement par simvastatine ± ézétimibe. Une autre classe thérapeutique est en développement, les inhibiteurs de la CETP, dalcetrapib et anacetrapib. Ces deux molécules diffèrent par la puissance de leur effet, l’anacetrapib exerçant une inhibition plus puissante qui se traduit par une augmentation très importante des concentrations de HDL (de 40 à 110 mg/dl sur 76 semaines, ainsi qu’une réduction de 20 % des LDL. Symposium des laboratoires MSD/Schering Plough, Congrès de la Société francophone du diabète (SFD), Genève 2011.