Cœur, vaisseaux et métabolisme : le meilleur de 2023

Lipides   L’étude CLEAR-Outcomes : le bénéfice clinique de l’acide bempédoïque démontré L’acide bempédoïque est une nouvelle molécule développée pour diminuer le LDL-Cholestérol (LDL-C). Elle agit sur la synthèse du cholestérol en amont de l’HMG CoA réductase, en inhibant l’ATP citrate lyase. Elle entraîne une augmentation de l’expression du récepteur aux LDL-C et en favorise la dégradation. Elle a donc une action de diminution du LDL-C moindre lorsqu’elle est utilisée en association avec une statine que seule. Enfin, il s’agit d’une prodrogue utilisable en une prise par jour. En mars 2023, les résultats de l’étude pivot d’évaluation de l’effet clinique de cette molécule, l’étude CLEAR Outcomes, ont été présentés et publiés.   L’étude Il s’agit d’un essai thérapeutique contrôlé conduit en double aveugle contre placebo, chez des patients intolérants aux statines et à risque cardiovasculaire (CV) élevé. La définition de l’intolérance aux statines a été large et pragmatique incluant des cas avérés d’intolérance, mais aussi une intolérance alléguée par le médecin ou le patient qui refusait de prendre de nouveau une statine ou d’en augmenter de nouveau la dose. En moyenne et à l’inclusion, les 13 970 patients randomisés étaient âgés de 65 ans, 70 % étaient en prévention CV secondaire, le LDL-C était à 1,39 g/L, alors que 22 % recevaient une statine et 11 % de l’ézétimibe. La durée moyenne de l’étude a été de 40,6 mois et le LDL-C a été diminué en moyenne de 21,1 % dans le groupe sous acide bempédoïque par rapport au groupe sous placebo à 6 mois. Au terme de l’étude, sous acide bempédoïque par rapport au placebo (figure 1), il y a eu une réduction significative des événements du critère primaire constitué des décès CV, des IDM et des AVC non fatals et des revascularisations coronaires (HR : 0,87 ; IC95 % : 0,79-0,96 ; p = 0,004) de même qu’il y a eu une réduction significative de l’ensemble des décès CV, IDM et AVC non fatals (HR : 0,85 ; IC95 % : 0,76-0,96 ; p = 0,006). Figure 1. Étude CLEAR Outcomes. La tolérance globale du traitement a été bonne, mais avec, sous acide bempédoïque par rapport au placebo, une plus forte incidence de crises de goutte (respectivement 3,1 vs 2,2 %) et des lithiases vésiculaires symptomatiques (2,2 vs 1,2 %).   Analyse Cette étude démontre donc que l’acide bempédoïque est cliniquement bénéfique et bien toléré. Cette molécule peut être associée aux statines, à l’ézétimibe et aux anti-PCSK9. Elle constituera donc une nouvelle option thérapeutique lorsqu’elle sera, souhaitons-le, commercialisée en France. Elle est disponible aux USA avec deux indications principales : traitement de troisième intention de l’hypercholestérolémie en association avec une statine ou l’ézétimibe ou traitement de l’intolérance aux statines.   L’étude REPRIEVE : une statine pour améliorer le pronostic de patients séropositifs au VIH L’étude REPRIEVE a été un essai thérapeutique contrôlé conduit en double aveugle contre placebo afin d’évaluer les effets sur le pronostic CV d’une statine, la pitavastatine à 4 mg par jour, chez des patients séropositifs pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), traités par antirétroviraux. Ces patients devaient être en prévention CV primaire et considérés selon les équations traditionnelles de risque comme à risque CV faible à modéré, indépendamment de la valeur de leur LDL-C. À l’inclusion et en moyenne, les 7 769 patients randomisés étaient âgés de 50 ans, le LDL-C était à 1,09 g/L, 40 % étaient noirs ou Américains d’origine africaine et 15 % ont été enrôlés dans des pays d’Afrique subsaharienne. L’étude a été prématurément arrêtée lors d’une analyse intermédiaire pour un bénéfice nettement significatif, la durée moyenne du suivi étant de 5,1 ans. Au terme de ce suivi, il y a eu une réduction significative des décès CV, des IDM, des hospitalisations pour angor instable des AVC et des AIT, des ischémies artérielles périphériques, des revascularisations et des décès de cause non déterminée (critère primaire ; HR : 0,65 ; IC 95 % : 0,48-0,90 ; p = 0,002). Il y a eu aussi une réduction significative des ischémies myocardiques et des IDM (HR : 0,56 ; IC95 % : 0,34-0,90). La tolérance a été globalement bonne avec des symptômes musculaires chez 2,3 % des patients sous pitavastatine et chez 1,4 % des patients sous placebo.   Analyse Cette étude a plusieurs intérêts. Elle valide le bénéfice clinique de la pitavastatine, non disponible en France, mais commercialisée dans de nombreux pays depuis 2003 et aux USA, depuis 2009. Elle démontre qu’il est possible d’inclure de conduite un essai thérapeutique de qualité dans des pays d’Afrique subsaharienne et en ayant inclus des patients parfois toxicomanes, ou alcooliques, pouvant avoir une hépatite C et ce avec une bonne observance et une tolérance d’une statine. Elle rend compte qu’il est possible d’améliorer le pronostic CV de patients séropositifs au VIH alors même qu’ils sont considérés à faible risque CV selon les équations de risque usuelles et qu’ils n’ont pas une élévation importante du LDL-C. L’hypothèse envisagée et que la séropositivité au VIH entraîne une inflammation chronique à l’origine d’une augmentation du risque d’IDM multiplié par 2 par rapport au risque fourni par les équations de risque traditionnelles, conférant de fait à ces patients un risque CV élevé. Elle incite donc à proposer une statine aux patients séropositifs au VIH, même si leur risque CV est considéré comme faible à modérée.   L’étude STOP-CA : les statines pour prévenir la cardiotoxicité des anthracyclines L’étude STOP-CA a été un essai thérapeutique contrôlé, conduit en double aveugle contre placebo afin d’évaluer si une statine, l’atorvastatine à 40 mg par jour commencé la veille de la première chimiothérapie et poursuivi 1 an, peut diminuer la cardiotoxicité d’un traitement par anthracyclines prescrit chez des adultes atteints d’un lymphome hodgkinien ou non. Les critères évalués à 1 an de suivi moyen étaient des critères intermédiaires : le pourcentage de patients dont la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) a diminué d’au moins 10 % pour descendre en dessous de 55 % en critère primaire, et le pourcentage de patients dont la FEVG a diminué d’au moins 5 % pour descendre en dessous de 55 % en critère secondaire. À l’inclusion et en moyenne, les 300 patients randomisés étaient âgés de 50 ans, 47 % étaient des femmes et la FEVG était à 63 %. À la fin de l’étude, la FEVG était, pour l’ensemble de la population et en moyenne à 58 % et il a eu significativement moins de patients ayant atteint le critère primaire dans le groupe sous statine que dans le groupe sous placebo (9 % vs 22 % ; p = 0,002) comme il y a eu significativement moins de patients ayant atteint le critère secondaire sous atorvastatine que sous placebo (13 % vs 29 % ; P = 0,001). Il n’y a pas eu de différence entre les groupes en matière de survenue d’une insuffisance cardiaque (3 % sous atorvastatine vs 6 % sous placebo ; p = 0,26).   Analyse Il s’agit de la première étude qui démontre qu’un traitement simple en l’occurrence une statine peut réduire la toxicité cardiaque des anthracyclines. Dans cette étude, plutôt que de comparer les valeurs moyennes de FEVG en début et fin d’étude entre les groupes, ses auteurs ont comparé les taux de patients qui diminuaient leur FEVG, c’est-à-dire qu’ils ont pris en compte ceux chez lesquels était survenue rapidement une toxicité cardiaque des anthracyclines. C’est peut-être cette méthode qui explique le résultat positif, non constaté dans des essais précédents. Le résultat de cette étude incite à proposer une statine aux patients traités par anthracyclines, mais potentiellement actuellement uniquement si ce traitement est proposé pour un lymphome. Il sera nécessaire de disposer d’autres études pour confirmer la portée réelle de ce résultat constaté dans une population assez faible en nombre et ayant évalué qu’un critère intermédiaire, faute de la puissance suffisante et du recul nécessaire pour évaluer des événements cliniques.   Diabète   De nouvelles recommandations qui confortent les plus récentes La Société européenne de cardiologie a émis des recommandations à destination principale des cardiologues pour la prise en charge des maladies CV chez les patients ayant un diabète de type 2 (DT2). Elles sont concordantes avec celles émises depuis quelques années par les sociétés savantes américaines et européennes de diabétologie. Les points essentiels en sont les suivants :   Dépister systématiquement 3 maladies associées Chez tout patient ayant un DT2, il est nécessaire de savoir s’il est en prévention CV secondaire, ou s’il a une insuffisance cardiaque ou s’il a une maladie rénale chronique parce que, dans ces circonstances il existe des traitements spécifiques qui permettent d’améliorer le pronostic de : les inhibiteurs de la SGLT2 ou gliflozines, les agonistes des récepteurs au GLP1 (ar-GLP1) et en cas de maladie rénale chronique, en sus, la finérénone (qui n’est pas encore disponible à la prescription en France). La maladie rénale chronique est définie par soit un débit de filtration glomérulaire inférieur à 60 mL/min/m2, soit au moins une microalbuminurie définie par un rapport albuminurie sur créatininurie (RAC) au moins égal à 30 mg/g. Il est donc nécessaire de disposer de ces deux marqueurs lors des consultations de contrôle. Ces recommandations incitent aussi au dosage du NT-proBNP dès qu’il y a un signe ou un symptôme évoquant une insuffisance cardiaque chez un patient ayant un DT2.   En leur absence, évaluer le risque CV Si le patient n’a pas au moins une de ces 3 maladies, il faut évaluer son risque CV et une nouvelle grille de risque est proposée, la grille SCORE2-diabetes. Elle reprend les paramètres des grilles SCORE2 et SCORE2-OP, mais en ajoute trois : l’âge du patient lors de la découverte du diabète, la valeur de l’HbA1c et la fonction rénale évaluée par le DFG. Pour la France, il faut utiliser la grille SCORE2-diabetes adaptée aux pays européens de faible risque CV. L’utilisation de cette grille de risque permet, après avoir quantifié le risque CV absolu à 10 ans, de qualifier ce risque comme suit : – risque faible si le risque absolu est inférieur à 5 % ; – risque modéré s’il est compris entre 5 et moins de 10 % ; – risque élevé s’il est compris entre 10 et moins de 20 % ; – et risque très élevé s’il est au moins égal à 20 %. Les cibles lipidiques sont les mêmes que celles des recommandations européennes pour la prévention CV de 2021 et dépendent du niveau de risque et les traitements du diabète à proposer dépendent aussi du niveau de risque CV : – en cas de très haut risque, les traitements prioritaires sont les gliflozines ou les ar-GLP1 ou leur association (recommandation de classe 1) ; – en cas de risque élevé, les traitements prioritaires sont la metformine ou les gliflozines ou les ar-GLP1 ou leur association (recommandation de classe IIb) ; – en cas de risque faible ou modéré, le traitement prioritaire reste la metformine (classe IIa).   Analyse Ces recommandations sont donc globalement superposables aux recommandations des sociétés savantes de diabétologie et proposent que dans 3 situations cliniques (prévention CV secondaire, maladie rénale chronique ou insuffisance cardiaque) une gliflozine et/ou un ar-GLP1 soient prescrits, indépendamment de la valeur de l’HbA1c et de la prescription préalable d’un traitement du diabète, notamment de la metformine. L’élément nouveau est la recommandation de la finérénone en sus en cas de maladie rénale chronique du fait de son bénéfice démontré dans les études FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD. Comme dans les autres recommandations, elles proposent qu’en dehors de ces circonstances, le risque CV soit évalué. L’élément nouveau est que cette évaluation du risque repose sur une nouvelle grille de risque, dont les caractéristiques et l’étude de validation ont été publiées quelques mois avant, l’étude SCORE2-diabetes. L’utilisation de cette grille et les recommandations de 2023 sont donc différentes de ce qui avait été proposé en 2021 par la Société européenne de cardiologie, ou l’existence d’un diabète ne devait pas conduire à l’utilisation d’une grille SCORE2, mais à quantifier le risque en fonction de l’atteinte rénale associée et d’une microangiopathie. Par ailleurs, dans ces recommandations précédentes, il était stipulé que le risque CV faible n’existait pas chez le diabétique, le risque CV étant au minimum modéré. Enfin, quand on sait le faible niveau d’utilisation des grilles de risque en pratique, il est possible de regretter, même si cela est moins fiable de ne pas avoir opté sur un moyen simple pour qualifier le haut risque comme l’ont proposé en 2022 l’American Diabetes Association (ADA) et l’European Association for Study of Diabetes (EASD) : est qualifié à haut risque en prévention primaire, un patient ayant un DT2 et au moins 55 ans ainsi que 2 autres facteurs de risque CV (tabac, HTA, obésité, dyslipidémie…).   Obésité   SELECT : L’étude de l’année L’étude SELECT a démontré qu’un traitement initialement destiné au diabète, le sémaglutide injectable, permet de réduire significativement le risque d’événements CV majeurs chez des patients n’ayant pas de diabète. Cette étude étend donc le bénéfice de cette molécule en dehors de la prise en charge du DT2.   Méthode et résultats L’étude SELECT a été un essai thérapeutique contrôlé, conduit en double aveugle contre placebo, chez 17 604 patients âgés d’au moins 45 ans (âge moyen à l’inclusion : 61 ans), en prévention CV secondaire (76 % ayant un antécédent d’infarctus du myocarde), ayant un index de masse corporelle (IMC) au moins égal à 27 kg/m2 (IMC en moyenne à l’inclusion : 33) et n’ayant pas de diabète (HbA1c moyenne à l’inclusion : 5,8 %). Le traitement évalué était le sémaglutide en une injection sous-cutanée hebdomadaire débuté à 0,24 mg par injection, à augmenter progressivement pour atteindre la dose cible de 2,4 mg par injection. Le critère primaire associait les décès CV, les infarctus du myocarde (IDM) non fatals et les AVC non fatals. Au terme d’un suivi moyen de 39,8 mois il y a eu une réduction significative et de 20 % en ampleur relative des événements du critère primaire dans le groupe ayant reçu le sémaglutide par rapport au groupe sous placebo (HR : 0,80 ; IC 95 % : 0,72-0,90 ; p < 0,001) avec une dissociation des courbes de Kaplan-Meier dès les 6 premiers mois (figure 2). Figure 2. Étude SELECT : résultat principal.   L’effet a été homogène dans tous les sous-groupes évalués : hommes ou femmes, âge, IMC, HbA1c. Il n’y a pas eu de réduction significative de la mortalité CV (HR : 0,85 ; IC95 % : 0,71-1,01 ; p = 0,065) premier critère secondaire en analyse hiérarchisée et les résultats sur les critères secondaires suivants sont donc jugés non significatifs : insuffisance cardiaque (HR : 0,82 ; IC 95 % : 0,71-0,96) et mortalité toute cause (HR : 0,81 ; IC95 % : 0,71-0,93). En matière de critères intermédiaires, il y a eu sous sémaglutide, une diminution du poids de 8,5 %, une diminution du tour de taille de 6,5 cm, une diminution de la pression artérielle systolique de 3,3 % et une diminution de la hsCRP de 37,8 %. En matière de tolérance, 77 % des patients inclus dans le groupe devant recevoir le sémaglutide ont pu atteindre et maintenir la dose cible, et le traitement a dû être arrêté chez 16,6 % des patients de ce groupe contre 8,2 % du groupe placebo (p < 0,001 pour la différence).   Analyse Nous disposons donc d’un nouveau moyen thérapeutique pour diminuer le risque CV des patients en prévention CV secondaire, dès lors que leur IMC est au moins égal à 27 kg/m2 et que la dose cible du sémaglutide est de 2,4 mg par injection hebdomadaire. Cette posologie ne donne pas droit au remboursement en France. La dose de 1 mg par injection n’a de remboursement que dans le cadre de la prise en charge du diabète de type 2, et comme il n’est pas démontré qu’elle procure un bénéfice similaire à celui de la dose de 2,4 mg chez les patients sans diabète, elle n’est donc pas à proposer en prévention CV secondaire en dehors du diabète. Enfin, comme la population incluse dans l’étude était à la fois en prévention CV secondaire et en excès pondéral, l’étude SELECT pose la question encore non résolue de savoir si le bénéfice s’exprime par le haut risque CV conféré par la prévention secondaire, par l’excès pondéral, par les deux ou si finalement, il est indépendant des deux. Quoi qu’il en soit, lors de la présentation des résultats de l’étude en novembre 2023, lors du congrès de l’American Heart Association, les deux commentateurs de l’étude en ont fait l’étude phare démontrant qu’il est bénéfique sur le plan CV de traiter l’obésité. Mais la preuve du bénéfice CV du traitement de l’obésité n’est toutefois pas acquise avec cette étude qui n’autorise comme conclusion que le fait que le sémaglutide à 2,4 mg par injection hebdomadaire réduit le risque CV de patients non-diabétiques, mais en excès pondéral et en prévention CV secondaire. Cette étude rassure sur la sécurité d’emploi de ce traitement qui permet de perdre du poids chez des patients qui n’ont pas de diabète.   Inflammation   ORFAN : l’autre avancée majeure Une autre grande avancée majeure de l’année 2023 est celle apportée par l’étude ORFAN dont on ne dispose cependant pas encore des résultats publiés, mais seulement de ceux présentés lors du congrès de l’American Heart Association. Il s’agit d’un travail d’observation épidémiologique longitudinale, reposant sur deux éléments innovants : l’analyse des coroscanners et la prise en compte de divers marqueurs de risque par intelligence artificielle (IA) et l’établissement d’un score d’inflammation de la paroi des artères coronaires. Afin d’avoir la meilleure prédictibilité possible, les auteurs de ce travail ont projeté de disposer des données de 250 000 coroscanners et en ont déjà colligé plus de 100 000 provenant de divers pays du monde. Tous les patients ayant eu un examen sont suivis prospectivement. L’inflammation de la paroi coronaire est quant à elle évaluée en fonction de critères scannographiques de la graisse périvasculaire. La corrélation entre le pronostic et l’inflammation est évaluée en fonction des quartiles de degré d’inflammation. Cette étude démontre que plus le score d’inflammation est élevé, plus le risque de survenue d’un décès cardiaque ou d’un infarctus du myocarde est élevé. Surtout cette corrélation est indépendante de l’artère coronaire prise en compte (IVA, circonflexe ou coronaire droite), indépendante de l’existence d’un athérome ou de la présence de calcifications coronaires. Ainsi, et c’est un des éléments majeurs de ce travail, la corrélation est forte entre le degré d’inflammation et le pronostic CV même quand il n’y a pas d’athérome coronaire et pas de calcifications coronaires. On comprend à la lecture de cette dernière phrase l’apport qui pourrait être majeur de cette méthode pour adapter la stratégie thérapeutique de prévention CV : améliorer la prédiction du risque, envisager potentiellement un traitement diminuant fortement le LDL-C et potentiellement en sus, un traitement anti-inflammatoire ciblé, comme la colchicine par exemple.   Acronymes   CLEAR Outcomes : Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid [ECT1002], an ACL-Inhibiting Regimen Outcomes REPRIEVE : Randomized Trial to Prevent Vascular Events in HIV STOP-CA : Statins TO Prevent the Cardiotoxicity associated with Anthracyclines FIDELIO-DKD : FInerenone in reducing kiDnEy faiLure and dIsease prOgression in Diabetic Kidney Disease FIGARO-DKD : FInerenone in reducinG cArdiovascular moRtality and mOrbidity in Diabetic Kidney Disease SELECT : Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity ORFAN : Oxford Risk Factors and Non-Invasive Imaging