Positionnement du diabète auto-immun de l’adulte (LADA) : type 1 lent ou type 2 rapide ?

L'histoire naturelle du diabète de type 2 peut le plus souvent être décrite de la manière suivante(4-6). Au tout début, un phénomène de l’aube isolé avec élévation de la glycémie en fin de période nocturne, suivi ultérieurement par une dégradation des glycémies postprandiales et interprandiales, chaque étape venant se superposer à la précédente. Cette évolution intra-individuelle est schématisée sur la figure 1(6) : phénomène de l’aube quand l’HbA1c reste entre 5,7 et 6,5 % (états prédiabétiques), phénomène de l’aube plus hyperglycémie postprandiale quand l’HbA1c est comprise entre 6,5 et 7 %, et enfin, phénomène de l’aube plus hyperglycémie à la fois postprandiale et basale quand l’HbA1c devient supérieure à 7 %. Au-delà de ce seuil, l’hyperglycémie basale prend une place de plus en plus importante au fur et à mesure que l’HbA1c progresse vers des niveaux de plus en plus élevés. Cette évolution s’étale habituellement sur de nombreuses années et parfois sur toute la vie de la personne diabétique. ∣ LADA : questions sur son positionnement En apparence le LADA (Latent Autoimmune Diabetes of Adults) ne s’inscrit pas dans la dynamique qui caractérise les diabètes de type 2 classiques. En effet, si on s’en tient à la définition du LADA (des LADA ?) il s’agit d’un diabète (de diabètes ?) d’installation rapide chez des adultes relativement jeunes venant juste de dépasser les 30 ans et caractérisé par une évolution assez rapide vers l’insulinodépendance et par la présence d’une réaction auto-immune(7,8). Cette réaction se traduit classiquement par la présence d’anticorps anti-îlots de Langerhans et anti-insuline(9). Dans les années 1990 a été identifiée une nouvelle catégorie d’anticorps anti-îlots : les anticorps anti-glutamic acid decarboxylase (anti-GAD)(10). Ainsi la positivité (anti-GAD+) ou nég tivité (anti-GAD-) d’un sujet est censée séparer les diabètes de type auto-immun de ceux qui ne le sont pas comme les diabètes de type 2 classiques. Le LADA a des caractéristiques cliniques qui sont à la frontière des types 1 (diabètes qui surviennent brutalement chez l’enfant et l’adolescent en quelques jours ou semaines) et des types 2 (diabètes d’installation et d’évolution lentes sur plusieurs mois ou années chez des sujets d’âge mûr), mais avec des caractéristiques biologiques (présence d’anticorps anti-GAD) qui l’apparentent au diabète de type 1. Pour cette raison les experts ont toujours de la peine à classer cette forme de diabète. Pour l’American Diabetes Association (ADA), le LADA est une forme lente de diabète de type 1(7). Les nouvelles classifications proposées pour les diabètes qui surviennent chez l’adulte intègrent le LADA comme une des formes particulières de ces diabètes, définie sous le terme de « cluster 1 »(1-3). Les autres clusters (de 2 à 5) identifiés dans ces classifications sont des diabètes de type 2 classiques plus ou moins insulinodéficients ou insulinorésistants, la spécificité du « cluster 1 » par rapport aux 4 autres étant la présence d’auto-anticorps anti-GAD(1). Ainsi certains pourraient croire à la lecture de ces classifications des états diabétiques qui surviennent chez l’adulte(1-3) que le LADA n’est qu’une variété de diabète de type 2 qui évolue plus rapidement que les formes classiques vers l’insulinorequérance. ∣ Les anticorps anti-GAD : questions sur leur signification Si le rattachement du LADA au diabète de type 1 dépend de la présence d’anticorps anti-GAD, encore faudrait-il que ce dosage ne souffre d’aucune faille. Un article récent paru dans le numéro du mois de juin 2021 de Diabetes Care ouvre la discussion sur ces failles(8). En premier lieu : des anticorps peuvent être détectés chez des sujets qui ne sont pas diabétiques L’existence de ces « faux positifs » soulève le problème de la spécificité du dosage des anticorps anti-GAD, c’est-à-dire de la capacité de ce test pour identifier correctement ceux qui sont indemnes de la maladie dans la population examinée (figure 2). Supposons que la spécificité dans la recherche d’anticorps anti-GAD soit égale à 95 % (rapport des vrais négatifs/vrais négatifs + faux positifs) dans cette population de sujets non diabétiques. Ceci signifie que 5 % des sujets, même s’ils ne sont pas diabétiques, auront des anticorps anti-GAD (« faux positifs »). C’est ce qui se passe lorsqu’on fait un dosage des anticorps anti-GAD dans une population tout-venant. Ceci n’est qu’un exemple, mais le nombre de « faux positifs » peut être plus élevé quand la spécificité du dosage des anticorps anti-GAD diminue. C’est ainsi que le programme « 2010 Diabetes Autoantibody Standardization(11) » a montré que cette spécificité peut varier de 68 % (32 % de « faux positifs ») à 100 % (aucun « faux positif ») en fonction du test utilisé pour le dosage. En deuxième lieu : une positivité des anticorps anti-GAD peut être différemment interprétée en fonction de la population examinée Cette remarque s’applique quand on étudie des populations où la prévalence de diabète auto- immun est plus ou moins forte(11). Prenons pour exemple 2 populations : l’une constituée d’enfants diabétiques où la prévalence de la nature auto-immune de la maladie est de l’ordre de 95 % et l’autre par des adultes diabétiques chez lesquels cette prévalence ne serait que de 5 %. Le premier cas de figure est représenté sur la figure 3A : 950 sujets ayant un diabète auto-immun dans la population examinée et 50 sujets tout-venant, mais sans diabète auto-immun. Si la spécificité est de 94 % et la sensibilité est de 86 %, la valeur prédictive positive de la recherche des anticorps anti-GAD sera pratiquement de 100 % : 817/820 (vrais positifs/ [vrais positifs + faux positifs]) avec un nombre infime de faux positifs (n = 3). Pour le deuxième cas de figure représenté sur la figure 3B (population de 1 000 diabétiques adultes) la population examinée serait répartie de la manière suivante : 50 sujets ayant un diabète auto-immun et 950 sujets n’ayant pas de diabète auto-immun. Pour les mêmes spécificités et sensibilités que dans le cas précédent (94 % et 86 %, respectivement), la valeur prédictive positive est seulement égale à 43/100 avec un nombre élevé de faux positifs (n = 57). Ce calcul indique clairement que la détection d’anticorps anti-GAD est très performante pour savoir si des sujets jeunes di bétiques ont un diabète auto-immun. En revanche, l’efficacité du dosage devient de plus en plus aléatoire quand on veut savoir si un diabétique plus âgé (par exemple au-delà de 40 ans) a ou non un diabète d’origine auto-immune. Cette efficacité ne cesse de diminuer quand l’âge de découverte du diabète devient de plus en plus tardif. En troisième lieu : le LADA est lui-même constitué par une population hétérogène de patients amenant à considérer qu’il vaut mieux parler de LADA(s) que de LADA Le LADA n’est probablement pas un phénotype unique. En fait, plusieurs arguments plaident pour son hétérogénéité. Tout d’abord, les sujets qui présentent un LADA ont des taux d’anticorps très variables, ce fait étant expliqué en partie par la variabilité des méthodes utilisées pour le dosage, liée elle-même à une variabilité dans la spécificité des épitopes antigéniques. Ainsi, à ce jour, il reste difficile de savoir si certains diabètes suspectés d’être des LADA doivent être classés plutôt parmi les diabètes de type 1 ou 2. La détermination des anticorps anti- GAD, même si elle est utile, n’est pas un élément discriminant infaillible, surtout en raison des « faux positifs » parmi les diabètes de type 2 classiques. D’autres faits ne contribuent pas à éclaircir le problème : présence d’anticorps anti-GAD plus fréquente chez les diabétiques de type 2 récemment diagnostiqués par rapport à ceux qui ont un diabète ancien(12) ; évolution plus rapide vers l’insulinothérapie chez les diabétiques de type 2 plus âgés. En quatrième lieu : la découverte d’un LADA a-t-elle des implications pratiques ? Pour les chercheurs qui tentent de mieux classer les diabètes qui surviennent chez l’adulte, la détection d’un LADA grâce au dosage des anticorps anti-GAD est sûrement une démarche importante(8). Qu’en est-il pour les cliniciens ? Pour ces derniers, le LADA est une forme de diabète qui va nécessiter un traitement insulinique dans des délais relativement courts(13). Toutefois il convient de souligner que la décision « d’insuliner » un diabète qui est apparu à l’âge adulte et qui échappe aux traitements par antidiabétiques non insuliniques aux doses maximales tolérées est toujours prise sur des critères cliniques et biologiques simples : détérioration de l’HbA1c et des profils glycémiques des 24 heures(14-16). Le problème est de savoir à partir de quel niveau de dégradation de l’homéostasie glucidique il convient de recourir à l’insuline. L’âge du sujet, la présence ou l’absence de complications sont les facteurs qui sont pris habituellement en compte. De plus, devant une détérioration de l’équilibre glycémique il convient d’éviter « l’inertie thérapeutique ». Dans ces conditions la préoccupation essentielle n’est pas de savoir si le sujet a ou non des anticorps anti-GAD, un C peptide plasmatique ou un HOMA-B (Homeostasis Model Assessment) effondrés. Le HOMA-B est utilisé pour quantifier l’insulinosécrétion résiduelle dans les études de population à partir d’une formule où intervient le taux plasmatique de l’insuline ou du C peptide rapporté à la glycémie(17). Par contre cet indice a une faible fiabilité au niveau individuel(18) et ce n’est sûrement pas son évaluation qui peut guider la décision d’une insulinothérapie(19). Une autre question qui se pose est de savoir s’il existe dans le LADA un ou des traitements qu’il serait préférable d’utiliser avant l’insulinothérapie(13). À ce jour, aucun médicament hypoglycémiant ne paraît avoir la priorité et il est conseillé d’appliquer les recommandations et les escalades thérapeutiques préconisées habituellement pour traiter les diabètes sucrés qui sont non insulino-dépendants au moment de leur découverte(14-16). Le seul bémol concerne peut-être les inhibiteurs du SGLT2. En raison du risque de céto-acidose qui a été rapporté lors de l’utilisation de cette classe médicamenteuse, il est souhaitable quand ils sont prescrits à des sujets ayant un LADA ou suspects de LADA de vérifier de temps en temps la cétonémie et/ou la cétonurie. De plus, il est recommandé d’arrêter un traitement par inhibiteur du SGLT2 chez un sujet ayant un LADA et qui doit subir une intervention chirurgicale.