Diabète post-transplantation

Le diabète post-transplantation (DPT) est défini par l’existence d’un diabète diagnostiqué après la transplantation d’organe. Il peut s’agir de la révélation d’un diabète de type 2 préexistant à la transplantation et non diagnostiqué en pré-greffe ; dans d’autres situations, il s’agira d’un diabète apparu après la greffe et persistant au-delà de 3 mois après la transplantation du fait de la prévalence et des hyperglycémies transitoires précoces en post-greffe. Le terme de diabète post-transplantation exclut le diabète connu préexistant à la greffe. │Une épidémiologie croissante en lien avec le vieillissement et l’obésité des patients Sur le plan épidémiologique, le diabète post-transplantation est en augmentation du fait du vieillissement de la population accédant à la greffe et également de l’augmentation de la prévalence de l’obésité. Actuellement la prévalence du diabète post-transplantation est fonction du type d’organe greffé. Il est de 10 à 20 % en transplantation rénale, de 20 à 30 % en transplantation cardiaque, de 20 à 40 % en transplantation hépatique et en transplantation pulmonaire. Les différentes incidences sont en lien avec les facteurs de risque du diabète post-transplantation que sont : le terrain génétique, les antécédents de diabète de type 2, l’âge supérieur à 40 ans, l’obésité, l’infection à hépatite C pour la transplantation hépatique et, enfin, le type du traitement immunosuppresseur. Parmi les traitements immuno-suppresseurs utilisés, les inhibiteurs de la calcineurine (la ciclosporine et le tacrolimus) ont un effet diabétogène du fait de leur toxicité directe sur la cellule bêta et de l’augmentation de l’insulinorésistance, avec un effet plus marqué pour le tacrolimus. Les inhibiteurs des m-TOR, sirolimus et évérolimus induisent une intolérance au glucose particulièrement lorsqu’ils sont administrés en association avec le tacrolimus (figure 1). │Critères de diagnostic du diabète post-transplantation Ils ont été établis par l’ADA en 2003(1). La glycémie à jeun est d’interprétation difficile chez des patients traités par corticoïdes du fait d’une baisse spontanée nocturne de la glycémie en lien avec une insuffisance corticotrope. Chez le patient insuffisant rénal, la glycémie à jeun peut être abaissée du fait de la diminution de la néoglucogenèse rénale. Enfin, le dosage de l’HbA1c souffre de certaines limites : surestimation chez les patients afro-américains, sous-estimation en cas d’administration d’érythropoïétine, de transfusion sanguine ou d’hémolyse chronique. Dans ces conditions, l’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) avec 75 grammes de glucose est le gold standard du diagnostic du diabète post-transplantation avec dosage de la glycémie à jeun et 2 heures post-charge. Du fait de la difficulté pratique de réalisation de l’HGPO, il est proposé de réaliser un dosage aléatoire de la glycémie l’après-midi dans les 3 premiers mois post-greffe (diagnostic retenu si glycémie > 2 g/l). Après 3 mois, une HbA1c supérieure à 6,5 % peut être considérée comme seuil diagnostique de diabète. Toutefois, un dosage litigieux d’HbA1c ou des facteurs interférant avec son dosage doivent amener à la réalisation d’une HGPO. Avant la greffe, afin de ne pas méconnaître un diabète de type 2 préexistant à la transplantation, l’HGPO est le test le plus sensible. │Rôle déterminant des immunosuppresseurs sur un terrain de facteurs de risque de diabète Les traitements immunosuppresseurs jouent un rôle majeur dans la physiopathologie du DPT. La transplantation induit non seulement un état d’insulinorésistance médié par l’inflammation chronique, les stéroïdes, la prise de poids, mais aussi un déficit de l’insulinosécrétion lié à la prise d’inhibiteurs de la calcineurine. L’impact relatif de ces deux effets métaboliques, leur évolution dans les mois suivant la greffe et le terrain propre du patient déterminent plusieurs sous-types d’anomalies glycémiques, dont la prise en charge et le pronostic différent (figure 2)(2). Hyperglycémie fugace Près de 90 % des patients développent des anomalies glycémiques dans les suites immédiates de la greffe. Ces anomalies s’expliquent par l’apparition d’une insulino- résistance marquée induite par le stress chirurgical (sécrétion des catécholamines et cytokines inflammatoires) et de fortes doses de stéroïdes et d’inhibiteurs de la calcineurine. L’insulinothérapie préconisée à ce stade permet de limiter les effets aggravants de l’hyperglycémie. Elle sera le plus souvent transitoire et ces anomalies surviennent, quel que soit le terrain du patient. Diabète transitoire De façon générale, l’incidence du DPT est estimée de 10 à 30 % à 1 an et atteint son maximum de 30 à 40 % 3 mois après la greffe selon le type de greffe. Les patients dont le diabète régresse se distinguent de ceux qui restent diabétiques à long terme avec une moindre fréquence des facteurs de risque de diabète de type 2 au moment de la transplantation (antécédents familiaux de diabète, IMC élevé). Ils se distinguent également par une absence de troubles intrinsèques de la sécrétion insulinique lorsqu’elle est mesurée avant la transplantation et à distance de la greffe. Le diabète précoce transitoire chez ces patients peut être considéré comme purement iatrogène. Le risque cardiovasculaire à long terme de ces patients n’est pas non plus augmenté. Diabète persistant après la transplantation Les études suggèrent que les patients ayant un diabète persistant 1 an après la transplantation sont comparables à des patients atteints d’un diabète de type 2 en dehors du contexte de greffe. La greffe peut alors être considérée comme un catalyseur de la survenue du diabète de type 2, agissant par le biais d’une augmentation de l’état d’insulinorésistance et d’une aggravation du trouble de la sécrétion insulinique. La prise de poids, la sédentarité, le vieillissement et la dysfonction du greffon jouent un rôle majeur dans la progression vers le diabète auquel s’ajoute l’effet favorisant du traitement immunosuppresseur. La prise en charge de ces patients doit donc s’apparenter à celle des patients atteints de diabète de type 2 en dehors du contexte de greffe. Leur pronostic cardiovasculaire (CV) est probablement encore moins favorable lorsqu’il existe une néphropathie sous-jacente. │Enjeux : contrôle des maladies cardiovasculaires et fonction du greffon L’impact du DPT sur le long terme est dominé par un excès de mortalité et d’événements CV. Une augmentation de la perte du greffon et d’épisodes infectieux est également rapportée. Enfin, la survenue d’un DPT altère sensiblement la qualité de vie des patients transplantés du fait des contraintes qu’il impose. L’association entre DPT et surmortalité a été démontrée dans plusieurs études au long cours avec un risque multiplié par 2 à 5, d’origine CV dans 50 % des cas. L’augmentation du risque apparaît clairement après 96 mois de greffe. La moitié de la mortalité chez les patients greffés est d’origine CV comme chez des patients atteints de diabète de type 2. Les facteurs de risque associés aux événements CV chez ces patients greffés, outre ceux classiquement rencontrés dans la population générale, comprennent également les épisodes multiples de rejet et, pour la transplantation rénale, une durée de dialyse avant la greffe supérieure à 1 an. Une augmentation du risque d’événements CV d’un facteur de 1,9 à 5 ans et 3,3 à 8 ans a été rapportée dans des études observationnelles(3). Le DPT a été initialement associé à une augmentation du risque de perte du greffon d’un facteur 1,6(4). Les mécanismes par lesquels le DPT pourrait affecter la fonction du greffon ne sont pas clairement identifiés. En greffe rénale, il peut s’agir de la survenue d’une néphropathie diabétique sur le greffon, d’une altération de la vascularisation du greffon lors de décompensation hyperglycémique et de déshydratation. En transplantation pulmonaire, l’augmentation des infections pulmonaires en cas de diabète déséquilibré pourrait déclencher des épisodes de rejet aigu du greffon pulmonaire. Sur le plan de l’infection, un risque accru d’hospitalisations chez les patients présentant un DPT a été rapporté en cas d’infection sévère. │Prise en charge : une place pour les analogues du GLP-1 et les inhibiteurs du SGLT2 ? La mise en place des mesures hygiéno-diététiques est une étape essentielle dans la prise en charge de tout diabète, comme du diabète post-transplantation, ce qui nécessite une éducation diététique et un accompagnement régulier. Des programmes spécifiques d’éducation thérapeutique « diabète greffe » peuvent être proposés aux patients greffés. Dans le contexte de l’insulino-résistance et de la prise de poids chez les patients présentant un diabète post-transplantation, la metformine représente un traitement logique sous réserve d’une fonction rénale préservée avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) supérieur à 30 ml/min/1,73 m2. L’utilisation en pratique de la metformine est difficile chez des patients pouvant présenter des variations très brutales de la fonction rénale, en cas de déshydratation notamment dans le cadre d’une greffe rénale. En cas de greffe pulmonaire et cardiaque, des épisodes de rejet, mais également d’infection pulmonaire entraînant des états d’hypoxie rendent l’utilisation de la metformine difficile si l’on veut éviter les décompensations par acidose lactique. Les sulfonylurées et les glinides exposent les patients à un risque d’hypoglycémies important. En effet l’évolution circadienne des glycémies chez les sujets présentant un diabète post-transplantation diffère de celle observée habituellement chez un patient diabétique de type 2. Du fait de la corticothérapie utilisée dans les protocoles d’immunosuppression, les glycémies tendent à s’élever en deuxième partie de matinée pour atteindre un maximum au milieu de l’après-midi avec une chute nocturne de la glycémie. Les sulfamides sont contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale modérée. Le risque d’hypoglycémies est accru notamment le matin au réveil. Ils sont pourvoyeurs d’une prise de poids de 2 à 4 kg et ne sont pas à privilégier chez les patients ayant un DPT. Les incrétinomimétiques représentent une classe thérapeutique particulièrement intéressante. Les inhibiteurs de la DPP4, en améliorant le contrôle glycémique, mais avec une neutralité pondérale, sont des molécules particulièrement intéressantes. Ils peuvent être prescrits en cas d’insuffisance rénale modérée en réduisant de moitié la posologie pour un DFG < 60 ml/min/1,73 m2, et même, pour les molécules commercialisées en France, en cas d’insuffisance rénale sévère ou terminale pour la vildagliptine. Quelques études de petite envergure ont montré l’efficacité des inhibiteurs de la DPP4 avec, dans une de ces études, une prise de poids réduite comparée au traitement par insuline glargine. Si les traitements par analogue du GLP-1 et inhibiteur du SGLT2 sont potentiellement intéressants dans la prise en charge du DPT en greffe de rein, cœur, foie et de poumon, peu d’études actuellement sont encore disponibles ; elles concernent principalement les évaluations métaboliques (tableau 1)(5). Pour l’utilisation des analogues du GLP-1, la plus large étude concerne une évaluation rétrospective du dulaglutide chez 63 patients greffés d’organe, 20 présentant un diabète post-transplantation et 43 présentant un diabète de type 2 préexistant à la greffe(6). Cette étude montre, après 12 mois de traitement, une diminution du poids et des besoins en insuline sans modification de l’HbA1c. Toutefois, l’absence de modification de l’HbA1c dans cette étude rétrospective pourrait s’expliquer par une adaptation concomitante des doses d’insuline dans les différents groupes. En ce qui concerne le ralentissement de la vidange gastrique induit par les analogues du GLP-1, les données sont rassurantes, ne montrant pas d’interférence avec l’absorption des traitements immunosuppresseurs. Leur utilisation possible jusqu’à un DFG de 15 ml/min/1,73 m2 est particulièrement intéressante chez ces patients présentant des fluctuations importantes de la fonction rénale. Toutefois les patients devront être éduqués à interrompre le traitement dans les situations favorisant la déshydratation, étant donné le risque de survenue d’insuffisance rénale aiguë. Une étude concernant un petit nombre de patients, mais randomisée a évalué l’impact du traitement par empagliflozine 10 mg en monothérapie ou en association avec le traitement existant versus placebo chez 50 patients présentant un DPT évoluant depuis plus d’un an(7). Une hyperglycémie provoquée par voie orale était réalisée en début d’étude et après 24 semaines de traitement. Une réduction modérée de l’HbA1c de 0,2 % a été observée dans le groupe empagliflozine versus une augmentation de 0,1 % dans le groupe placebo. L’évolution de la fonction rénale a montré une diminution à l’initiation du traitement puis une stabilisation dans les 2 groupes. Une perte pondérale de 3,5 kg a été observée dans le groupe empagliflozine. Sur le plan des infections urinaires, 3 patients sous empagliflozine ont présenté une infection urinaire nécessitant pour 2 d’entre eux une interruption de traitement due à un sepsis à point de départ urinaire et en raison d’une infection urinaire récidivante. Dans le groupe placebo, les 3 infections urinaires observées n’ont pas été associées à un arrêt de traitement. Cette étude, bien que de petite envergure, soulève la problématique des risques d’infection génito-urinaire associés aux inhibiteurs du SGLT2 chez les patients immunodéprimés nécessitant une surveillance très régulière. Si les analogues du GLP-1 et les inhibiteurs du SGLT2 représentent un intérêt potentiel pour le DPT en raison de leur effet à la fois métabolique et cardio-rénal protecteur démontré dans le diabète de type 2, leur utilisation en pratique clinique dans le DPT nécessitera la réalisation d’essais cliniques, contrôlés sur de plus grandes cohortes de patients. Enfin, l’insuline demeure le traitement le plus utilisé dans le DPT. Bien qu’elle comporte des risques d’hypoglycémies et de prise de poids, il s’agit d’une th rapeutique de choix chez des patients à risque de survenue d’épisodes aigus (rejet et infection). Le traitement insulinique sera privilégié la première année post-greffe en raison des fortes doses de traitement immuno-suppresseur et du risque élevé de rejet. Au-delà de la première année chez certains patients dont l’état clinique est stable, le traitement insulinique pourra être interrompu et relayé par un inhibiteur de la DPP4 en informant le patient que l’insuline sera à nouveau nécessaire en cas de rejet ou d’infection pour assurer le contrôle des glycémies. L’auteur déclare ne pas avoir de conflit d’intérêt en rapport avec cet article.