Études cardiovasculaires dans le diabète de type 2 - Vers une sécurité renforcée et une application à la vraie vie

Depuis 2008, la Food and Drug Administration (FDA) impose des règles pour tout nouveau médicament arrivant sur le marché, et destiné à être utilisé dans le traitement du diabète. La raison principale fait suite à la publication des données cliniques concernant les glitazones, et plus particulièrement la rosiglitazone, montrant une augmentation du risque cardiovasculaire chez les diabétiques de type 2 traités par cette molécule(1). Plus précisément, cette métaanalyse de 42 essais suggérait une augmentation du risque d’infarctus du myocarde de près de 43 % et de mortalité cardiovasculaire (CV) de 64 % comparativement au placebo ou aux autres agents hypoglycémiants. Cet électrochoc scientifique s’inscrivait aussi dans un contexte bien particulier et propre au diabète de type 2. Le risque de maladie cardiovasculaire est 2 à 4 fois plus élevé chez les personnes diabétiques de type 2 que chez les sujets non diabétiques, et l’absence de démonstration d’un effet favorable du traitement intensif de la glycémie sur les évé nements macrovasculaires (études ACCORD, ADVANCE, UKPDS et VADT)(2). Bien au contraire, une augmentation du risque relatif de mortalité toutes causes de 22 % était observée dans l’étude ACCORD, dont un des enseignements principaux était alors de ne pas « empiler » les traitements les uns sur les au tres de manière déraisonnable, surtout lorsque ces traitements présentent un risque hypoglycémique(3). Focus sur les prérogatives de la FDA Il avait été suggéré initialement que des études de sécurité cardiovasculaire (Cardiovascular Outcome Trial ou CVOT) ne seraient nécessaires que si les méta-analyses ne pouvaient pas exclure un niveau de risque inacceptable. Cependant, le nombre d’événements cardiovasculaires accumulés au cours d’un programme de développement classique de phase 2 ou 3 étant généralement insuffisant pour fournir un niveau de confiance statistique suffisamment robuste (populations étudiées dont le risque CV absolu était modéré, rarement élevé ou très élevé), il a alors été décidé que chaque nouveau médicament antidiabétique approuvé depuis 2008 aurait un CVOT dédié(4). Par ailleurs, bien que les directives de la FDA aient spécifiquement exclu l’insuline de son évaluation de l’innocuité cardiovasculaire, précisant que sa nécessité en tant que thérapie indispensable et palliative pour le diabète de type 1 rendait cette évaluation impossible, certaines nouvelles formulations d’insuline ont été étudiées dans les essais CVOT suite à la publication des résultats de méta-analyse des études de phases 2 et 3. En résumé, la FDA a requis en complément de l’évaluation du « hazard ratio », une borne supérieure pour l’estimation du rapport de risque (en analyse bilatérale, avec un intervalle de confiance à 95 %) (figure 1), en définissant comme un critère principal de jugement, un critère composite d’évaluation cardiovasculaire (souvent le MACE pour Major Adverse Cardiovascular Events, regroupant les décès cardiovasculaires, les infarctus et AVC non mortels) : – si la borne supérieure de l’IC est > 1,8 : les données sont jugées insuffisantes pour soutenir l’approbation de la commercialisation du traitement ; un essai clinique d’envergure doit être mené pour évaluer la sécurité CV du traitement ; – si la borne supérieure de l’IC se situe entre 1,3 et 1,8 : un risque CV potentiel pouvant encore subsister, un essai post-marketing puissant et adapté est nécessaire pour montrer que le risque est < 1,3 ; – si la borne supérieure de l’IC est < 1,3 : l’analyse du risque/bénéfice supporte l’approbation de la commercialisation du traitement et un essai post-marketing n’est généralement pas nécessaire. Figure 1. Contraintes statistiques à l’approbation par la FDA. Les CVOT dans l’histoire récente du diabète de type 2 Plus de 10 années ont passé et de nombreuses études de sécurité cardiovasculaire ont été conduites dans le domaine des thérapeutiques destinées au diabète : qu’il s’agisse des premiers essais avec les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase de type 4 (iDPP4), des agonistes du récepteur au GLP-1 (GLP-1 RA), des insulines d’action lente de deuxième génération (études ORIGIN pour la glargine et DEVOTE pour la dégludec), ou des molécules plus récentes comme les inhibiteurs du cotransporteur glucose-sodium de type 2 (iSGLT2 ou gliflozines). Au total, une vingtaine de CVOT ont été publiés, d’autres sont en cours ou ont été abandonnés (figure 2)(5). De manière rassurante, dans la majorité de cas, les essais destinés à montrer la sécurité d’emploi de ces nouvelles molécules antidiabétiques se sont révélés neutres (ce qui sousentend que la non-infériorité a été démontrée sur le critère de jugement principal), voire positifs avec la démonstration récente d’une protection cardiovasculaire et rénale chez des patients à haut ou très haut risque cardiovasculaire et/ou cardio-rénal (supériorité testée et démontrée après vérification du critère de noninfériorité) notamment avec des molécules comme les GLP-1 RA (études LEADER, SUSTAIN-6, REWIND, HARMONY Outcomes) ou les iSGLT2 (études EMPA-REG Outcome, CANVAS, DECLARETIMI 58, CREDENCE)(6,7). Même les sulfamides incriminés d’un risque potentiellement délétère sur le plan cardiovasculaire ont en partie été innocentés dans la récente étude CAROLINA, première étude randomisée et contrôlée qui comparait la linagliptine, iDPP4 versus comparateur actif (sulfamide hypoglycémiant glimépiride). Figure 2. CVOT réalisés et en cours (d’après Cefalu WT et al. Diabetes Care 2018 ; 41 : 14-31). En revanche, dans certaines études, des signaux d’alerte ont été mis en évidence, notamment dans l’étude SAVOR-TIMI, au cours de laquelle l’incidence des épisodes d’insuffisance cardiaque a été retrouvée significativement plus élevée dans le groupe saxagliptine comparativement au groupe placebo, sans qu’aucune explication n’ait pu être donnée sur cette différence observée très précocement dans le suivi de l’étude. Une même tendance, mais non significative, a aussi été observée avec l’alogliptine dans l’essai EXAMINE. Une attention particulière a donc été portée sur des effets et des différences auparavant insoupçonnés entre les iDPP4, qui bloquent le clivage de nombreux peptides circulants et peuvent ainsi avoir divers effets en aval (bénins ou nocifs) autres que la réduction de la clairance et l’augmentation plasmatique des niveaux physiologiques de GLP-1. Autres enseignements (parfois inattendus) et conséquences des CVOT Ces CVOT bien conçus et correctement conduits ont fourni des informations précieuses audelà de leur objectif principal de sécurité CV. Les preuves du bénéfice CV et rénal de l’empagliflozine, de la canagliflozine, de la dapagliflozine pour les iSGLT2, du liraglutide, du sémaglutide, de l’albiglutide et du dulaglutide pour les GLP-1 RA par rapport au placebo, complétées par des données provenant d’autres études, ont incité les experts et les sociétés sa - vantes à reconsidérer les directives, voire les recommandations de traitement pour le diabète de type 2(8-10). L’ensemble de ces données ont pour but de modifier la pratique clinique afin de réduire les événements CV et les décès parmi les personnes dont les caractéristiques sont proches ou similaires à celles incluses dans ces essais. D’autres informations tirées des CVOT proviennent de critères secondaires, qui sont dans certains cas moins robustes statistiquement, néanmoins d’importance potentielle. En particulier, les récents CVOT comme DAPA HF ont focalisé l’attention sur le problème urgent de l’insuffisance cardiaque congestive (ICC), qui affecte les personnes âgées atteintes de diabète plus fréquemment que l’infarctus du myocarde et qui avait déjà été identifiée comme une préoccupation réelle au cours de l’étude SAVOR-TIMI. Ces essais ont également permis de mettre en évidence des effets protecteurs rénaux, lesquels ont abouti au développement d’essais spécifiques de protection dans des populations à risque, parfois même indépendamment de la présence ou non d’un diabète (études CREDENCE ou DAPACKD). Il en est de même pour les critères de sécurité comme les cas de pancréatites aiguës et de cancer du pancréas avec les GLP-1 RA, ou encore sur le sur-risque potentiel de carcinome thyroïdien, suspecté à partir de modèles animaux. Ce risque thyroïdien n’a par la suite pas été confirmé chez l’homme du fait d’une densité bien plus faible de cellules C et de récepteurs au GLP-1 dans la thyroïde humaine comparativement à celle des rongeurs, et d’une cascade de signalisation intracellulaire, mesurée grâce à l’augmentation de l’AMPc dans la cellule C, qui est un phénomène détectable chez les rongeurs, mais pas chez l’homme. Identification des limites méthodologiques et pratiques des CVOT Bien que tous ces essais aient fourni des informations très précieuses, la question reste controversée de savoir si ces informations justifient l’investissement actuel de temps et de ressources. Il est donc logique de s’interroger aujourd’hui sur la poursuite de tels essais ou la modification des critères de réalisation de ces études de sécurité cardiovasculaire. La raison en est simple : disposant aujourd’hui de molécules dont la protection cardiovasculaire est démontrée, il est de moins en moins éthique de proposer à des patients d’intégrer des essais sur de très longues périodes de temps (comme les études ORIGIN ou REWIND chez des patients à risque cardiovasculaire modéré à élevé) comparativement à un placebo, plaçant alors les patients du groupe placebo dans une situation de perte de chance vis-à-vis des stratégies ayant fait la preuve de leur efficacité sur la protection cardiovasculaire ou rénale. Plusieurs limites des CVOT sont à ce jour bien identifiées : manque de transposabilité des études et des résultats à ceux observés dans la « vraie vie » (études REAL WORLD EVIDENCE ou RWE), calendrier trop court pour évaluer les avantages potentiels, mais aussi calendrier trop court pour évaluer les dommages éventuels sur la sécurité d’emploi, conception des essais avec un groupe contrôle par un placebo uniquement, etc. Concernant la représentativité des populations incluses dans les CVOT, les résultats ne peuvent être extrapolés qu’à un très faible pourcentage de la population amenée à bénéficier du traitement à l’étude, si on se réfère par exemple aux critères d’inclusion et d’exclusion définis dans quatre essais principaux que sont EXSCEL, LEADER, REWIND et SUSTAIN-6, avec une représentativité respective de 15,9 %, 12,9 %, 42,6 % et 13,0 %, donc très faible à l’exception de REWIND, et encore(11). Par ailleurs, la conception actuelle d’un CVOT présente de sérieuses limites d’interprétation en lien avec l’histoire naturelle du diabète et des maladies cardiovasculaires. Étant donné que les organismes de réglementation, les sociétés pharmaceutiques, les systèmes de santé et, dans de nombreux cas aussi, les personnes atteintes de diabète ont des préoccupations qui répondent à des délais relativement courts, les CVOT actuels ne traitent le plus souvent que de résultats à court terme, et pas de ceux qui surviennent cinq ans après le début du traitement. Or, plusieurs éléments de preuve plaident en faveur de l’importance d’un suivi à plus long terme, comme les études DCCT/EDIC (pour le diabète de type 1), UKPDS ou encore VADT (pour le diabète de type 2), études négatives sur les 5 premières années de suivi, et dont les bénéfices n’ont été observés qu’après plus de 10 années. De ces résultats est né le concept « d’héritage » ou de « mémoire glycémique » dont les substrats physiopathologiques n’ont cependant pas été démontrés formellement à ce jour. Ainsi, des différences dans la durée des essais, comme dans le niveau de risque CV absolu des populations recrutées, pourraient avoir affecté les résultats des études. Cette question est également pertinente pour certaines des conclusions de sécurité des CVOT. Des pistes d’amélioration pour les études de sécurité vasculaire Les possibilités d’amélioration sont jugées multiples et peuvent se résumer ainsi : impliquer des populations à faible risque et plus diversifiées, effectuer un suivi à plus long terme, utiliser des comparateurs actifs. Il existe en effet plusieurs problèmes avec la conception actuelle des CVOT. Tout d’abord, le contrôle glycémique est rarement comparable entre les deux groupes (exemple de l’étude SUSTAIN-6), le groupe du médicament à l’étude ayant généralement des valeurs d’HbA1c plus faibles, du moins dans les premiers mois ou premières années, lorsque le groupe placebo n’a pas encore bénéficié d’une intensification du traitement. De telles différences ont été suspectées de contribuer à une partie des avantages CV observés pour le groupe expérimental(12). Deuxièmement, certains médicaments utilisés plus fréquemment dans les groupes de comparaison peuvent eux-mêmes avoir des effets CV protecteurs (exemple de l’étude EXSCEL avec une surreprésentation des prescriptions d’iSGLT2 dans le groupe placebo). Troisièmement, à l’avenir, il sera difficile, voire impossible, pour des raisons éthiques, de restreindre l’utilisation dans les CVOT de médicaments dont il a été démontré qu’ils avaient des effets bénéfiques sur le plan cardiovasculaire. D’autres pistes d’amélioration doivent être recherchées. Définir des conceptions innovantes d’études basées davantage sur la stratégie thérapeutique que sur une molécule en particulier, établir des définitions normalisées d’événements : en particulier, les stratégies et définitions utilisées pour identifier les événements tels que la pancréatite aiguë, le cancer du pancréas, la progression de la rétinopathie ou encore l’aggravation de la fonction rénale varient considérablement au sein des différents CVOT réalisés jusqu’à aujourd’hui. La modification des critères d’évaluation des essais est également à prendre en compte. Une alternative consisterait à ajouter des éléments de sécurité en tant que composants du résultat composite principal si les composants de sécurité et d’efficacité inclus peuvent être pondérés de manière appropriée pour refléter leur importance clinique. Un tel point d’analyse combinée refléterait alors le bénéfice clinique net global de l’intervention pour le patient. Enfin, d’autres idées comme la création de bio-banques, d’options sur l’efficacité et le partage des coûts (efficience globale d’une stratégie), l’implication des patients (ou PRO pour Patient Reported Outcomes) devraient être considérées à l’avenir. Une évolution nécessaire dans la construction des études de sécurité vasculaire Un draft est donc en cours de validation et concerne une nouvelle prise de position de la FDA vis-àvis de la sécurité d’emploi des molécules destinées à contrôler l’équilibre glycémique des patients diabétiques de type 2(13). Ce guide fournit des recommandations sur la taille et la nature des données de sécurité nécessaires à l’approbation en usage chronique de ces médicaments. Il a été préparé par la Division des produits de métabolisme et d’endocrinologie du Center for Drug Evaluation and Research de la Food and Drug Administration. Il fait suite au constat de la FDA d’une faisabilité précieuse de l’inclusion d’un nombre significativement important de patients souffrant de complications associées au diabète et de comorbidités dans les essais cliniques pour évaluer le profil d’innocuité CV des nouveaux médicaments antidiabétiques. La FDA a ainsi jugé qu’il demeurait toujours utile de disposer de données de sécurité cardiovasculaire avant toute approbation d’un produit, mais que les données de postcommercialisation devaient également être fournies pour juger de la sécurité d’emploi des molécules au-delà du seul contrôle du risque cardiovasculaire. Les médicaments approuvés pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients doivent avoir des profils de sécurité bien caractérisés basés sur des études à plus court terme, mais certains problèmes de sécurité ne peuvent être identifiés que dans des études à plus long terme. Pour ces raisons, la base de données de sécurité d’un nouveau médicament antidiabétique pour le diabète de type 2 devrait inclure un nombre important de patients exposés au médicament pendant de plus longues périodes pour confirmer leur sécurité au long cours. Les propositions d’essais cliniques et d’extensions d’essais cliniques contrôlés sont les suivantes : – au moins 4 000 patients-années d’exposition au nouveau médicament dans les essais cliniques de phase 3 (cette exposition au traitement comprend tous les dosages étudiés dans les essais cliniques de phase 3) ; – au moins 1 500 patients exposés au nouveau médicament pendant au moins 1 an ; – au moins 500 patients exposés au nouveau médicament pendant au moins 2 ans. Il apparaît aussi essentiel aux yeux de la FDA d’évaluer l’innocuité de ces nouveaux médicaments dans des populations de patients atteints d’une maladie cardiovasculaire sous-jacente, d’une maladie rénale chronique et chez des patients plus âgés. Ainsi, une proposition d’études selon l’âge, les comorbidités associées et/ou les complications les plus pertinentes de ces populations dans les essais de phase 3 apparaît comme suit : – au moins 500 patients atteints d’insuffisance rénale chronique de stade 3/4 exposés au nouveau médicament ; – au moins 600 patients atteints d’une maladie cardiovasculaire établie (par exemple, un infarctus du myocarde antérieur, une maladie coronaire documentée, un accident vasculaire cérébral antérieur, une maladie vasculaire périphérique) exposés au nouveau médicament ; – au moins 600 patients de plus de 65 ans exposés au nouveau médicament. Il est également suggéré, du fait de l’exposition chronique des populations de patients diabétiques de type 2 avec des comorbidités nombreuses, que les promoteurs industriels utilisent des méthodes rigoureuses pour la collecte des événements CV et indésirables avant la mise sur le marché d’une nouvelle molécule. L’agence suggère que les situations dans lesquelles la collecte de ces données de sécurité supplémentaires est nécessaire soient identifiées et discutées avant le début des essais de phase 3. Enfin, il est suggéré que les promoteurs industriels intègrent dans leur démarche des comités de surveillance et de sécurité des données pour assurer un suivi indépendant des résultats des essais cliniques. Quoi qu’il en soit, il semble évident que les standards actuels d’études d’événements seront à revoir sur plusieurs points comme celui des critères d’évaluation primaires et secondaires, la comparaison du traitement à l’essai à une molécule de référence et non plus à un placebo uniquement, la nécessité d’études face-face ou d’études d’association médicamenteuse ce qui sous-entend une évaluation des stratégies plus que des molécules prises seules à seules. Ce texte n’est pour le moment que provisoire, mais il donne à réfléchir sur les exigences qui seront imposées aux firmes pharmaceutiques en termes de sécurité d’emploi des prochaines molécules destinées au traitement chronique du patient diabétique de type 2.