Nouvelles recommandations pour la prise en charge du DT2

Parmi les aGLP1, dans ces recommandations le liraglutide vient en tête des préférences en raison du bénéfice démontré sur le risque ischémique dans l’étude LEADER, suivi par le sémaglutide dans SUSTAIN-6. En présence d’une insuffisance cardiaque ou d’une maladie rénale établie, le choix se porte sur les iSGLT2 qui ont tous montré un effet significatif de réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et un ralentissement de la dégradation de la fonction rénale. Effets cardiovasculaires des nouveaux hypoglycémiants Le bénéfice des iSGLT2 sur la réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque est indéniable ; il a été retrouvé dans toutes les études des différentes molécules (-17 à -35 %) et même plus élevé dans l’étude en vraie vie CVD-Real (-39 %). La précocité de cet effet rend improbable la responsabilité du contrôle glycémique, de la perte de poids et, moins encore, d’un effet sur l’athérosclérose. L’effet sur la natriurèse, qui ne persiste que quelques semaines, ou la baisse de la pression artérielle pourraient contribuer mais aucun diurétique n’a fait la preuve d’une réduction de la mortalité. L’augmentation du glucagon offre une piste intéressante. Un effet direct sur le myocarde via l’inhibition du transporteur Na-/H+ est probable, ainsi que la baisse de la pression intraglomérulaire. Concernant les aGLP1, un effet de classe est exclu et il n’est pas raisonnable de penser que le seul contrôle glycémique suffise à expliquer le bénéfice cardiovasculaire démontré dans les études LEADER et SUSTAIN-6. La baisse de la pression artérielle est à cet égard insuffisante, de même que celles du LDL-cholestérol. En revanche, sous traitement l’hyperlipidémie postprandiale est très diminuée. À la dose de 1,2 mg de liraglutide, le pool d’apoB43 est réduit de 49 % et le catabolisme des particules augmente de 39 %. Ce mécanisme a été reproduit chez la souris dans une expérimentation assez courte (7 jours) qui a montré que le liraglutide agit directement sur les cellules intestinales en diminuant l’expression des gènes responsables de la production des chylomicrons. Par ailleurs, l’aGLP1 augmente l’activité de la lipoprotéine- lipase au niveau des cellules adipocytaires. Outre la réduction de l’hyperlipidémie postprandiale, qui joue un rôle important dans l’athérogenèse, la perte de poids peut expliquer une partie du bénéfice via la diminution de la graisse viscérale associée à l’inflammation. Les aGLP1 pourraient aussi avoir un effet anti-inflammatoire direct, mis en évidence expérimentalement. Des effets sur la réduction de taille de la nécrose myocardique et sur la relaxation endothéliale ont également été mis en évidence. Effets sur la fonction rénale Deux options s’offrent pour contrôler et préserver la fonction rénale chez le patient diabétique : le contrôle glycémique et l’amélioration de l’hémodynamique, la première produisant des effets à plus long terme que la seconde. Sous iSGLT2, la pression artérielle intraglomérulaire est rapidement et durablement normalisée ; l’effet sur la filtration glomérulaire est plus marqué comparativement à celui sur l’excrétion urinaire d’albumine. Le bénéfice rénal des aGLP1 pourrait s’expliquer par la présence de récepteurs du GLP1 au niveau des cellules mésangiales. Contrairement aux iSGLT2, une altération de la fonction rénale ne contre-indique pas l’emploi d’un aGLP1, dont l’effet est indépendant. L’étude LIRA-RENAL a, en effet, montré que le liraglutide conserve sa pleine efficacité chez les patients en insuffisance rénale modérée. Dans le volet rénal de l’étude LEADER, un moindre pourcentage de patients sous liraglutide a présenté le critère composite d’événements rénaux (macroalbuminurie persistante de novo, doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale ou décès rénal), le bénéfice étant principalement tiré par la prévention de la macro albuminurie. M. DEKER D’après un symposium Novo, avec la participation de A. Scheen, B. Vergès et M. Marre SFD 2019