L’équilibre glycémique ne doit pas être négligé chez les patients diabétiques âgés - Les grandes leçons de l’étude GERODIAB

Le diabète est une affection fréquente chez les sujets âgés La forte prévalence du diabète chez les sujets âgés est liée à l’amélioration de l’espérance de vie mais aussi à l’épidémie d’obésité et de diabète. L’étude ENTRED a mis en évidence une progression régulière de la prévalence du diabète en fonction des tranches d’âge avec un sommet de 19,7 % chez les hommes et de 14,2 % pour les femmes entre 75 et 79 ans. Ainsi, la moitié des diabétiques de type 2 est âgée de plus de 65 ans et le quart d’entre eux a plus de 75 ans. Les objectifs glycémiques reposent sur un consensus d’experts Selon les différentes recommandations, les objectifs glycémiques doivent être adaptés à la présentation clinique et au degré de fragilité des patients âgés, ce qui souligne l’importance de l’évaluation gérontologique(2). En effet, l’intérêt de cibles glycémiques trop ambitieuses n’est pas démontré et le risque hypoglycémique ne doit pas être sous-estimé chez ces patients. Selon les recommandations de la HAS, l’objectif d’HbA1c chez les patients diabétiques qui ont réussi leur vieillissement est identique à celui des sujets plus jeunes c’est-à-dire ≤ 7 %. Pour les malades fragiles, l’HbA1c doit être ≤ 8 % et > 9 % pour les patients considérés comme « malades ». Ces objectifs nécessitent d’être obtenus sans majoration du risque hypoglycémique(3). Cependant, aucun de ces avis d’experts ne repose sur des études prospectives qui pourraient les valider. Les buts de l’étude GERODIAB L’étude GERODIAB est la première étude multicentrique, prospective et observationnelle française visant à décrire, après un suivi de 5 ans, le lien entre le contrôle glycémique et la mortalité chez les patients diabétiques de type 2 âgés. Une cohorte de 987 patients ambulatoires, diabétiques de type 2, âgés de 70 ans et plus ont été inclus durant une période d’un an, de juin 2009 à juillet 2010, dans 56 centres français répartis dans l’Hexagone (figure 1). Le nombre de patients à inclure a été estimé en fonction du critère principal, avec une mortalité estimée à 20 % à 5 ans et en fournissant un échantillon représentatif supérieur à 0,1 % des patients diabétiques français de plus de 70 ans. Les patients inclus devaient avoir conservé une autonomie suffisante définie par un score d’activités de la vie quotidienne (ADL) ≥
3. Le taux d’HbA1c a été recueilli à l’inclusion puis tous les 3 mois. Les antécédents individuels, les épisodes d’hypoglycémie, l’examen physique, le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé par l’équation MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) et le traitement du diabète ainsi que les maladies associées ont été enregistrés tous les 6 mois. Les examens complémentaires de laboratoire, le fond d’œil, l’ECG de repos et l’évaluation gériatrique ont été effectués à l’inclusion puis tous les 12 mois. Cinq échelles gériatriques ont été utilisées, comprenant les activités de la vie quotidienne (ADL et IADL), le Mini Mental State Examination (MMSE), la mini-échelle de dépression gériatrique (GDS) et le score de dénutrition (MNA). Les objectifs glycémiques et les traitements utilisés ont été librement déterminés par les investigateurs en fonction de leur pratique habituelle et des recommandations françaises. Figure 1. Répartition géographique des 56 centres impliqués dans GERODIAB. Principales données de GERODIAB lors de l’inclusion des patients Les résultats sont exprimés en moyenne ± DS (déviation standard) ou en pourcentage(4). Les comparaisons de moyenne ont été effectuées en ANOVA (analyse de variance) à l’aide du logiciel SAS Institute. La significativité a été retenue pour un p < 0,05. Paramètres généraux (tableau 1) La population de GERODIAB était composée de 987 patients comprenant 52,1 % de femmes. L’âge moyen était de 77,1 ans et 28,5 % des malades avaient plus de 80 ans (figure 2). La moyenne de l’indice de masse corporelle (IMC) était proche de 30 kg/m2 et s’avérait un peu plus élevée chez les femmes. Près de la moitié de ces malades (44,7 %) était obèse avec un IMC > 30 kg/m2. Le tour de taille était supérieur à 80 cm pour les femmes et à 94 cm pour les hommes chez 86,4 % des patients. Ce seuil correspond à la définition du syndrome métabolique selon l’International Diabetes Federation (IDF) pour les populations européennes. Figure 2. Répartition des maladies à l’inclusion selon leur âge. Âge moyen : 77,1 ± 5 ans. Caractéristiques du diabète • La durée moyenne d’évolution du diabète était voisine de 18 ans. Chez un quart de la population, le diabète était connu depuis < 10 ans tandis que dans un autre quart l’ancienneté de la maladie dépassait 25 ans. • Le taux moyen d’HbA1c était proche de 7,5 %, avec une importante variabilité interindividuelle. Le diabète était déséquilibré avec une HbA1c dépassant 9 % chez 10,8 % des malades. • Au cours du semestre précédant l’inclusion, 33,6 % des patients avaient présenté une ou plusieurs hypoglycémies ; il s’agissait d’une hypoglycémie mineure dans 29,7 % des cas, d’une hypoglycémie sévère pour 3,3 % des malades et s’accompagnant d’un coma dans 0,6 % des cas. Une décompensation sur un mode cétosique était rapportée chez 0,9 % des patients et sur un mode hyperosmolaire chez 0,9 % des sujets inclus. Plus d’un patient sur huit avaient eu un ou plusieurs épisodes infectieux durant les 6 mois précédant l’inclusion. Complications du diabète (tableau 2) • Un peu plus d’un quart des patients (26 %) présentaient une rétinopathie diabétique déjà connue ou constatée lors de la visite d’inclusion. Cette rétinopathie était le plus souvent non proliférante (16 %). Seuls 3,3 % des malades présentaient un œdème maculaire. • Une insuffisance rénale était notée chez 37,3 % des patients. Elle était modérée chez 33,5 % et sévère pour 3,8 % d’entre eux. • Une insuffisance coronarienne était connue chez 31,2 % des patients et 21,4 % d’entre eux présentaient un antécédent d’infarctus du myocarde. • Une insuffisance cardiaque était présente chez 10,1 % des malades. • Une atteinte cérébro-vasculaire était observée chez 15,8 % des patients : antécédent d’accident vasculaire cérébral (AVC) transitoire ou définitif (12,3 %) ou sténose artérielle hémodynamique sur l’écho-Doppler des troncs supra-aortiques (4,6 %) lorsqu’on disposait de cet examen. Une séquelle d’AVC constitué existait chez 6,3 % des malades. • Une artériopathie des membres inférieurs était notée chez 25,6 % des patients, avec des signes cliniques chez 10,6 % d’entre eux. Facteurs de risque cardiovasculaire • Une HTA était connue chez 85,2 % des sujets et une HTA méconnue jusqu’alors a été dépistée chez 4,6 % des malades au cours de l’inclusion. Lors de l’examen initial, 42,2 % de l’ensemble des patients de la cohorte avaient une PAS
140 et/ou une PAD
90 mmHg et 21,5 % étaient considérés comme porteurs d’une HTA sévère. • Une hypotension artérielle orthostatique était observée chez 30,5 % des malades. • À l’inclusion, 75,2 % des patients présentaient une dyslipidémie connue, 20 % une cholestérolémie > 2 g/l, 4,8 % un LDL > 1,6 g/l et 19 % un HDL < 0,4 g/l. Au total, 85 % des malades avaient au moins une des anomalies précédentes ou un traitement par statine. Une triglycéridémie à l’inclusion > 2 g/l et/ou un traitement par fibrate étaient retrouvés chez 13,1 % des patients. • Seuls 4 % des malades fumaient encore et 32,1 % avaient cessé de fumer depuis > 5 ans. Paramètres gériatriques • La quasi-totalité des patients (94,3 %) vivaient à domicile, 1,2 % en résidence pour personnes âgées et 2,3 % en établissement d’hébergement pour personnes âgées dépendantes (EHPAD). • Le score ADL était à 6/6 chez 73 % des patients, signifiant une autonomie totale pour les activités de base de la vie quotidienne (continence, autonomie pour aller aux toilettes, hygiène, déplacement, alimentation et habillage). • Le score total du MNA explorant l’état nutritionnel était < 17/30 chez 0,4 % des patients. L’albuminémie, lorsqu’elle avait été dosée, était < 30 g/l chez 8,6 % des malades et elle était située entre 30 et 35 g/l chez 9,8 % d’entre eux. Une dénutrition protéino-énergétique était observée chez 7 % des malades et une dénutrition sévère était retrouvée chez 5,4 % de ces patients diabétiques âgés. • Plus du quart des patients (28,8 %) présentaient un déficit cognitif, soit en raison d’une démence avérée (2,6 % des cas), soit devant un score ≤ 24/30 au MMSE lors de l’inclusion(5). Traitement à l’inclusion (tableau 3) Plus de 9 patients sur 10 déclaraient suivre des mesures hygiénodiététiques. Près de 3 sur 4 malades recevaient un antidiabétique oral (ADO) et 57,5 % de l’insuline. Une monothérapie par ADO était prescrite chez 39,3 % des patients et 24,9 % recevaient uniquement de l’insuline. Dans 28,9 % des cas, l’insuline était associée aux ADO. Parmi les ADO prescrits, la metformine occupait la première place suivie par les insulino-sécréteurs classiques, sulfonylurées ou glinides. Les antidiabétiques plus récents, inhibiteurs de la DPP 4 (dipeptityl peptidase 4) et glitazones (encore commercialisées au début de l’étude), ainsi que les analogues du GLP-1 (glucagon-like peptide-1) restaient moins fréquemment prescrits dans cette population. Une surveillance glycémique capillaire était effectuée chez 95,7 % des patients. Le nombre hebdomadaire moyen de glycémies capillaires était de 13,4 ± 9,7 avec une médiane à 14. La presque totalité des patients (97,9 %) recevaient un autre traitement médicamenteux. Mortalité au cours de l’étude GERODIAB Au terme des 5 années de suivi, 21 % des patients étaient décédés ; 13 % avaient été perdus de vue ou avaient quitté volontairement l’étude pour 2,9 % d’entre eux. Les causes du décès des 207 patients étaient parfois multiples et intriquées chez un même malade. Les causes principales des décès étaient d’ordre cardiovasculaire, comprenant 14 % d’insuffisance cardiaque et 9 % d’AVC. Les autres causes étaient représentées par les cancers et les hémopathies malignes (20 %), les infections (12 %), l’insuffisance respiratoire (8 %), l’insuffisance rénale (6 %), une affection hépatique ou intestinale (5 %), une hypoglycémie (1 %) ou une acidocétose (1 %). Toutefois, les causes précises du décès n’ont pas été identifiées dans 26 % des cas. De nombreux paramètres, certains liés au diabète et d’autres à l’état gériatrique, étaient prédictifs du futur décès lors de l’inclusion. Cependant, seuls l’âge, l’insuffisance cardiaque et les troubles du rythme à l’inclusion étaient indépendamment associés à la mortalité à 5 ans. La survie était également significativement associée à la qualité de l’équilibre glycémique évalué par la moyenne des HbA1c relevées au cours du suivi (HR = 1,76 ; IC95% : 1,21-2,57 ; p = 0,0033). Ainsi, après les 5 ans de l’étude, 3 patients sur 4 de la cohorte GERODIAB étaient encore en vie en dépit d’un âge relativement élevé au moment de l’inclusion. Évolution des complications après 5 ans de suivi Dans ce délai relativement court de 5 ans, les complications diabétiques ou gériatriques se sont nettement aggravées, ce qui témoigne de la nécessité d’une bonne prise en charge de ces malades et d’éviter un trop grand laxisme du fait de leur âge. Complications microangiopathiques La prévalence des complications microvasculaires a augmenté au cours des 5 ans de suivi. Ainsi, la fréquence de la rétinopathie est passée de 26 % à 28 %, la présence d’un œdème maculaire de 3 % à 9 % et celle d’une neuropathie périphérique de 28 % à 48 %. Sur le plan de la néphropathie, le pourcentage des patients présentant une insuffisance rénale modérée (MDRD < 60 ml/min/1,73 m2) a augmenté pour concerner 52 % des patients et les malades en insuffisance rénale sévère (MDRD < 30 ml/min/1,73 m2) sont passés de 3 % à 9 %. La néphropathie (p < 0,0001) et la neuropathie (p = 0,0003) étaient fortement associées à la mortalité, alors que la rétinopathie (p = 0,57) et l’oedème maculaire (p = 0,56) ne l’étaient pas. Dans un modèle multivarié, parmi toutes les complications microvasculaires, la néphropathie était le seul paramètre explicatif de la mortalité (HR = 1,84 ; IC95% : 1,26-2,07). Enfin, la néphropathie était fortement associée à l’insuffisance cardiaque qui elle-même constituait un prédicteur important de la mortalité(6). Complications macroangiopathiques La prévalence des complications cardiovasculaires est passée de 47 % à l’inclusion à 67 % après 5 ans. Les manifestations les plus fréquentes étaient les maladies coronariennes (passant de 31 % à 41 %), les maladies vasculaires des membres inférieurs (passant de 25 % à 35 %) et les manifestations d’insuffisance cérébrovasculaire (passant de 15 % à 26 %). L’insuffisance cardiaque était initialement moins fréquente mais sa prévalence a doublé au cours du suivi atteignant 20 % des patients. La présence initiale d’une insuffisance cardiaque était fortement associée à la mortalité, de même que l’artériopathie des membres inférieurs, les amputations et les plaies des pieds (figure 3). En revanche, le lien entre la coronaropathie ou la pathologie vasculaire cérébrale et la mortalité était plus faible. Dans les modèles multivariés, l’insuffisance cardiaque constituait le paramètre explicatif le plus puissant de la mortalité (HR = 1,96 ; IC95% : 1,45-2,64 ; p < 0,0001) et était responsable de 16,9 % des décès. Même chez ces patients diabétiques âgés, la fréquence des complications cardiovasculaires augmentait de façon importante dans un temps relativement court et s’associait à une majoration de la mortalité. En considérant toutes les complications dégénératives du diabète, l’insuffisance cardiaque constituait donc l’élément déterminant dans la prédiction de la mortalité(7). Figure 3. Évolution de la survie des patients de la cohorte GERODIAB selon la présence initiale ou non d’une insuffisance cardiaque. Complications gériatriques Les complications gériatriques intervenaient dans le pronostic de la survie. Il en était ainsi du degré d’autonomie évalué par le score ADL (HR = 1,90 ; IC95%: 1,43-2,51 ; p < 0,0001). La présence de troubles cognitifs authentifiée par un score MMSE < 24 était liée à une mortalité multipliée par 2 dès la seconde année de suivi. Objectifs glycémiques optimaux La moyenne des HbA1c réalisées au cours du suivi des patients était de 59 mmol/mol soit 7,5 %. La répartition des patients et de leur taux de survie dans les 6 catégories d’HbA1c à des intervalles de 10 mmol/mol est fournie dans la figure 4(8). Figure 4. Répartition en 6 classes de la population GERODIAB en fonction de l’HbA1c moyenne au cours du suivi. Les patients dont le taux moyen d’HbA1c sur 5 ans était compris entre 40 et 50 mmol/mol (5,8 à 6,7 %) ont eu le taux de survie le plus élevé (84 %). Les sujets dont l’HbA1c était située entre 50 et 70 mmol/mol (6,7 à 8,6 %) ou < 40 mmol/mol (< 5,8 %) avaient un taux de survie intermédiaire (79 %). Bien qu’apparaissait une tendance indiscutable à la majoration de la mortalité en fonction de l’HbA1c, il n’existait pas de différence significative entre les 6 groupes de patients (figure 5). Les patients présentant le meilleur taux de survie avec une HbA1c de 40 à 50 mmol/mol (5,8 à 6,7 %) étaient globalement des hommes plus jeunes, avec une minime consommation d’alcool et de tabac, un niveau d’éducation élevé et un plus faible rapport tour de taille/tour de hanche. Ces malades présentaient moins de complications, de troubles cognitifs et d’hypoglycémies, recevaient moins souvent de l’insuline mais plus fréquemment de la metformine et initialement des glitazones. Un grand nombre de ces constatations sont en rapport avec l’ancienneté du diabète qui était moins longue dans cette population privilégiée. Figure 5. Pourcentage des décès en fonction du taux moyen de l’HbA1c observé au cours du suivi. Les patients avec une plus faible survie avaient une HbA1c moyenne
70 mmol/mol (8,6 %). Il s’agissait plus souvent de femmes avec un IMC et un rapport tour de taille/tour de hanche plus élevés. Ces patients présentaient une plus longue durée de diabète, des complications dégénératives plus importantes, une diminution des scores d’activités de la vie quotidienne et des troubles cognitifs. Ces sujets étaient plus souvent traités par de l’insuline et présentaient plus fréquemment des accidents hypoglycémiques. Les patients dont les taux moyens d’HbA1c allaient de 50 à 70 mmol/mol (6,7 à 8,6 %) avaient un profil intermédiaire. En revanche, le petit groupe de patients dont l’HbA1c était ≤ 40 mmol/mol (5,8 %) se caractérisaient par un diabète de découverte récente, ne comportant souvent pas de traitement spécifique, par un nombre plus faible de complications et surtout par la fréquence des maladies associées sans lien avec la maladie diabétique. Enfin, ils étaient plus rarement hypertendus et présentaient volontiers un état de dénutrition et une diminution du rapport tour de taille/tour de hanche. Globalement, les malades dont l’HbA1c était
70 mmol/mol (8,6 %) avaient eu la plus survie plus faible (71 %) par rapport à ceux dont l’HbA1c moyenne était inférieure à ce chiffre avec un taux de survie de 80 % (p = 0,0064) (figure 6). Figure 6. Comparaison des taux de survie en fonction de l’HbA1c moyenne observée au cours du suivi. Après ajustement sur les facteurs individuels, diabétiques et gériatriques, la valeur moyenne de l’HbA1c
≥ 70 mmol/mol (8,6 %) reste un prédicteur significatif de la mortalité (HR = 1,76 ; IC95% : 1,21-2,57; p = 0,0033). La valeur médiane de l’indice de variabilité de l’HbA1c était de 5,3 mmol/mol soit 5 % ; cette variabilité était significativement associée à la survie (p = 0,0064). Le pourcentage des HbA1c enregistrées par rapport au chiffre théorique était de 81 %. Les patients avec une valeur supérieure ou égale à la médiane ont présenté un taux de survie plus élevé (p < 0,0001). Ces faits sont probablement liés à un meilleur suivi des patients et à une observance plus régulière qui contribuent à des soins de bonne qualité. Conclusion Cette étude, portant sur un échantillon important de patients diabétiques de type 2 âgés, montre qu’un taux d’HbA1c < 70 mmol/mol (8,6 %) est associé à une plus faible mortalité. Un objectif situé entre 40 et 50 mmol/mol (5,8 à 6,7 %) pourrait devenir une cible acceptable chez certains patients sous réserve de limiter le risque hypoglycémique. L’étude GERODIAB comporte, certes, des limites puisqu’elle concerne des patients diabétiques autonomes suivis en milieu spécialisé qui ne représentent pas l’ensemble des malades diabétiques âgés. Elle apporte toutefois des informations importantes qui faisaient défaut en raison de l’absence d’étude prospective sur ce thème et souligne l’importance d’une prise en charge optimale comme chez les sujets plus jeunes. Ainsi, les objectifs glycémiques méritent d’être bien adaptés à la personne sans laxisme motivé par l’âge à condition d’éviter les accidents hypoglycémiques sévères. Le financement de l’étude GERODIAB a été assuré par le laboratoire Novo Nordisk et le laboratoire Merck Serono ainsi que par une bourse de la SFD et un PHRC national. Les auteurs remercient tous les 163 investigateurs ainsi que la CRO Umanis pour la qualité et la constance de leur collaboration.