Agir sur les désordres glycémiques pour réduire le risque cardiovasculaire - 2e partie - Quelle place pour la « mémoire » et la « variabilité glycémique » ?

La durée de la « mémoire glycémique » : longue ou « volatile » ? Comme cela a été indiqué dans le premier chapitre, le concept de « mémoire glycémique » a été introduit à l’occasion de l’analyse de l’extension du suivi des études DCCT et UKPDS. La première étude DCCT/EDIC(1) pratiquée sur les cohortes de patients diabétiques de type 1 inclus dans le DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) a montré que 30 ans après le début de l’étude interventionnelle proprement dite (durée moyenne de 6,5 ans), le groupe assigné au traitement intensif garde encore un effet bénéfique du bon contrôle glycémique (différentiel d’HbA1c pendant la période interventionnelle = 2 % par rapport au traitement conventionnel) bien que cet effet tende à s’estomper avec le temps. L’étude de suivi de l’UKPDS s’est étalée sur une période de 10 ans(2) au-delà de la clôture de la période interventionnelle de l’étude (UKPDS) laquelle avait elle-même duré 10 ans. Les résultats de l’étude du suivi de l’UKPDS montrent une persistance de l’effet bénéfique du traitement intensif chez les sujets qui avaient été initialement assignés à ce type de traitement (0,9 % de différentiel d’HbA1c par rapport au groupe conventionnel). Les résultats de ces études, qui plaident pour la « mémoire glycémique » ont été remis récemment en cause par la publication de l’analyse à long terme (avec 15 ans de recul) des données fournies par l’étude VADT (The Veterans Administration Diabetes Trial). Ces résultats ont été présentés à l’occasion de la 78e session scientifique du congrès de l’American Diabetes Association (ADA) qui s’est tenue à Orlando au mois de juin 2018. L’étude VADT avait déjà fait l’objet de 2 publications antérieures dans le New England Journal of Medicine en 2009(3) à la fin de la période interventionnelle qui a duré 5,6 ans, puis en 2015(4) après une extension de suivi de 5 ans supplémentaires (suivi total de l’ordre de 10 ans). Rappelons que l’étude VADT avait initialement pour objectif de comparer l’incidence des événements cardiovasculaires majeurs chez 1 791 diabétiques de type 2 recrutés parmi d’anciens combattants de l’armée américaine randomisés en 2 groupes, l’un étant assigné à un traitement antidiabétique intensif et l’autre étant maintenu sous traitement standard. Pendant les 5,6 années de la période interventionnelle de l’étude VADT, le différentiel d’HbA1c a été de 1,5 % (8,4 % dans le groupe standard versus 6,9 % dans le groupe intensif) (figure 1). À l’issue des 5,6 premières années(3), l’analyse qui fut réalisée ne montra aucune différence significative sur : le critère de jugement principal, constitué par un composite d’événements cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux, décès de cause cardiovasculaire, insuffisance cardiaque congestive, chirurgie pour maladie vasculaire, maladie coronarienne inopérable et amputations pour gangrène ischémique) ; les décès par accidents cardiovasculaires et les décès quelle qu’en soit la cause. Pour tous ces critères, aucune différence significative ne fut observée(3). À titre d’exemple, sur le critère de jugement principal (événements cardiovasculaires majeurs) le hazard ratio (HR) était égal à 0,88, IC95% = 0,74-1,05 ; p = 0,14 (figure 2). Figure 1. Évolution de l’HbA1c pendant l’étude VADT et ses 2 périodes d’extension à 10 et 15 ans. Le groupe traitement intensif est représenté par les traits noirs. Le groupe traitement standard est représenté par les traits rouges. Figure 2. Hazard Ratio des événements cardiovasculaires majeurs (groupe intensif versus groupe standard). Analyse à la fin de la période interventionnelle (VADT à 5,6 ans) et au cours des 2 extensions à 10 et 15 ans. Après la période initiale d’intervention, les patients ont continué à être suivis mais progressivement les HbA1c des 2 groupes ont convergé pour rejoindre un taux légèrement supérieur à 8 % avec un différentiel d’HbA1c entre les 2 groupes aux alentours de 0,2- 0,3 %, 3 à 5 ans après la fin de la période interventionnelle, c’est-à-dire une dizaine d’années après la randomisation (figure 1). Cette évaluation à 10 ans(4) qui portait sur les mêmes critères de jugement que lors de la première analyse ne montra une différence significative que sur l’objectif principal défini par l’incidence des événements cardiovasculaires majeurs. Ces derniers furent un peu moins fréquents dans le groupe ayant bénéficié au départ d’un traitement intensif (HR = 0,83 ; IC95% = 0,70-0,99 ; p = 0,04). La même analyse a été réalisée à la quinzième année. C’est elle qui a fait l’objet d’une présentation à l’occasion du dernier congrès de l’ADA à Orlando. Les résultats n’ont montré aucune différence significative entre les 2 groupes. En particulier, l’incidence des événements cardiovasculaires majeurs est redevenue identique dans les 2 groupes : HR = 0,91 ; IC95% = 0,78-1,06 (figure 2). Il est à noter que de la 10e à la 15e année de l’étude, les taux d’HbA1c étaient totalement identiques dans les 2 groupes (figure 1). Ces résultats semblent indiquer que l’effet « mémoire » de l’exposition chronique au glucose n’est pas éternel, les résultats à distance étant surtout observés lorsque les réductions de l’exposition au glucose pendant les périodes interventionnelles ont été relativement longues (en pratique plus de 10 ans dans l’UKPDS(2) et dans le DCCT/EDIC(1)) et d’une amplitude suffisante : en pratique aux alentours de 1 %, voire supérieure pour le différentiel d’HbA1c. Ce dernier a été de 0,9 % dans l’extension de l’UKPDS(2) et de 2 % dans l’étude DCCT/EDIC(1). Nous demandons au lecteur de se reporter à la figure 3 de la première partie de cet article pour avoir une illustration de ces résultats. L’érosion de la « mémoire glycémique » avec le temps est particulièrement rapide lorsque le différentiel d’HbA1c s’estompe, voire s’annule dans la période post-interventionnelle (étude VADT entre la 10e et la 15e année de suivi). Il est à noter que, même dans le DCCT/EDIC(1) où l’effet « mémoire » persiste 30 ans après la randomisation, une érosion a été observée entre la 20e et la 30e année. La persistance d’un effet « mémoire » dans le DCCT/EDIC (incidence des événements cardiovasculaires : -47 % à 20 ans et -30 % à 30 ans) est probablement liée au maintien d’un différentiel notable d’HbA1c entre les sujets ayant bénéficié d’une prise en charge intensive et ceux qui n’en avaient pas bénéficié. D’autres facteurs peuvent également jouer un rôle. En particulier, il faut noter que l’effet « mémoire » semble être plus marqué lorsque les sujets étaient des diabétiques de type 1 exempts de complications cardiovasculaires au moment de la randomisation initiale comme dans l’étude DCCT(1) ou lorsque les sujets étaient des diabétiques de type 2 de découverte récente et ne présentant pas a priori de complications cardiovasculaires majeures comme dans l’UKPDS au moment de leur inclusion dans l’étude(6). En revanche, l’effet « mémoire » est peu marqué et plus court, voire absent, lorsque les sujets avaient un diabète ancien et surtout lorsqu’ils étaient déjà porteurs de complications cardiovasculaires patentes plus ou moins évoluées au moment de la randomisation (début de la période interventionnelle). Ce fut le cas dans les études VADT(3), ADVANCE(7) et ACCORD(8). Toutes ces observations paraissent logiques quand on sait que sur le plan physiopathologique les lésions artérielles s’installent de manière progressive et que leur réversibilité, liée en partie à la disparition lente du collagène glyqué, sera plus longue chez les sujets ayant des lésions installées depuis plusieurs années. Pour toutes ces raisons et à la lumière de ces considérations, notre opinion est que nous ne pouvons pas nous ranger derrière ceux qui considèrent que la « mémoire » glycémique n’existe pas. À cet égard, il convient de souligner que l’interprétation des résultats du suivi de l’étude VADT à 10 et à 15 ans(4) reste sujette à caution car cet essai n’a porté que sur un nombre de patients (n = 1 791) assez modeste pour ce genre d’étude. Dans ces conditions, les résultats statistiques sont instables et peuvent basculer de manière aléatoire vers la significativité ou son absence en fonction de quelques résultats qui ne vont pas dans la direction attendue. À l’appui de cette opinion, le résultat obtenu à 10 ans dans l’étude VADT (HR = 0,83 avec un p à 0,04)(4) apparaît comme très peu significatif, et nul ne peut affirmer qu’en d’autres circonstances il aurait pu être plus significatif ou totalement non significatif. En fait, le mieux est de se ranger à l’avis de Gerstein qui, à l’occasion de la discussion des résultats de l’étude VADT à 15 ans et en tenant compte des données des autres études, a fait la lapalissade suivante : « Une HbA1c inférieure à 7 % pendant une durée de 6 ans est meilleure pour la santé cardiovasculaire qu’une HbA1c supérieure à 8 % ». En fait, la plupart des études, y compris l’étude VADT, indiquent que l’effet « mémoire » existe, qu’il s’estompe au bout d’un temps plus ou moins court ou long selon le degré et la durée de l’amélioration de l’HbA1c. Un retour à une HbA1c non satisfaisante peut faire perdre le bénéfice d’années ou de mois d’équilibre glycémique correct. La variabilité glycémique joue-t-elle un rôle dans le risque cardiovasculaire ? La variabilité glycémique est habituellement définie comme les fluctuations du glucose sanguin ou d’autres paramètres de l’homéostasie glucidique comme l’HbA1c sur une période de temps donnée(9). Cette définition large ne permet pas de différencier les deux types de variabilité glycémique. La première est la variabilité à court terme qui correspond à des fluctuations glycémiques sur la même journée (variations intrajournalières) ou d’un jour à l’autre (variabilité interjournalière entre 2 jours consécutifs par exemple)(9,10). Le deuxième type est qualifié de variabilité à long terme(10,11). En général, elle est mesurée par les variations du taux de l’HbA1c entre 2 consultations séparées par un intervalle de temps de 3 mois ou par les fluctuations de la glycémie à jeun mesurée par exemple toutes les semaines, toutes les quinzaines ou tous les mois. Si on revient à la variabilité glycémique à court terme, de nombreux index ont été proposés, mais deux semblent plus importants que les autres car ils peuvent être évalués de manière relativement simple. De plus, ils sont assez aisément interprétables. Pour la variabilité intrajournalière, le cœfficient de variation du glucose (%CV = [déviation standard de la distribution du glucose autour de sa moyenne]/ [moyenne glycémique]) est sûrement l’index le plus fiable avec un seuil à 36 % qui sépare les diabètes labiles des diabètes stables(12). Pour la variabilité interjournalière, c’est le MODD (Mean Of Daily Differences) qui semble être l’index le plus approprié(9) : 0,60 g/l pourrait être le seuil qui sépare les diabètes labiles des formes stables. Le MODD est calculé en faisant la moyenne des différences absolues entre 2 glycémies mesurées au même moment sur 2 jours consécutifs. Ces deux index (le %CV et le MODD) peuvent être calculés à partir d’un profil glycémique discontinu, mais en pratique leur mesure ne devient fiable que si l’on utilise la méthode des enregistrements glycémiques continus (CGM) dont les prouesses technologiques ne cessent de s’améliorer. Ces points étant précisés, il convient de souligner d’emblée que les variabilités à court et à long terme n’ont pas la même signification, même si certains les englobent parfois, à tort, dans une entité commune. La variabilité à court terme À ce jour, aucune étude ne permet d’affirmer sur des critères « durs » de mortalité ou de morbidité cardiovasculaire que la variabilité à court terme augmente le risque de complications macrovasculaires. Seules des études indirectes sur les paramètres qui évaluent le stress oxydatif, l’un des mécanismes retenus dans la genèse des complications cardiovasculaires, semblent indiquer que la variabilité glycémique à court terme peut avoir un rôle délétère sur les parois vasculaires(13,14). La plupart de ces études sont observationnelles. À ce jour, une seule étude interventionnelle (le FLAT SUGAR Trial(15)) a été conduite. Son but était uniquement de tester la faisabilité d’un agoniste des récepteurs du GLP-1 (l’exénatide) pour réduire la variabilité glycémique chez des patients diabétiques de type 2 sous insulinothérapie basale. Dans cette étude, les auteurs ont comparé deux bras thérapeutiques. Dans le premier, les patients ont été soumis à un schéma insulinique de type basal-bolus. Dans le deuxième, les investigateurs ont ajouté à l’insuline basale (glargine U100) un traitement par exénatide. Une réduction identique de l’HbA1c a été observée dans les 2 bras thérapeutiques, mais le résultat le plus intéressant a été une atténuation de la variabilité glycémique à court terme : %CV et MAGE (Mean Amplitude of Glycemic Excursions) dans le groupe exénatide + insuline basale par rapport au groupe insulinothérapie de type basal-bolus. Malheureusement, cette baisse de la variabilité glycémique n’a eu aucun effet sur la majorité des marqueurs de risque cardiovasculaire tels que le taux plasmatique d’interleukine 6 ou l’excrétion urinaire des isoprostanes (marqueurs du stress oxydatif). Toutefois, ces résultats en apparence un peu décevants, ne sont peut-être pas surprenants dans la mesure où les deux bras thérapeutiques recevaient de l’insuline, laquelle est un puissant agent antioxydant et antithrombogène. En d’autres termes, la présence d’insuline dans les 2 bras aurait dû être évitée afin de rendre les résultats pleinement interprétables(16,17). La seule chose qui paraît bien établie à ce jour est qu’un excès de variabilité glycémique avec fluctuations exagérées entre pics et nadirs augmente la fréquence des épisodes hypoglycémiques. L’argumentaire des diabétologues qui soutiennent que la variabilité glycémique à court terme pourrait être nocive sur le plan cardiovasculaire repose sur le fait que cet effet délétère s’exercerait par le biais de l’augmentation du risque hypoglycémique. Certaines études vont dans cette direction bien que le débat reste largement ouvert(10,12,18). À titre d’exemple, la phase interventionnelle de l’étude ACCORD(8) a été arrêtée de manière prématurée après une moyenne de 3,5 années de suivi en raison d’une augmentation du nombre de décès par accident cardiovasculaire quand l’objectif glycémique était trop strict. Dans ce cas, cette augmentation des décès était associée à une multiplication de la fréquence des hypoglycémies par un facteur 3. Toutefois, les analyses post hoc des données de l’étude ACCORD n’ont pas permis d’établir l’existence d’une relation de cause à effet entre les 2 types d’événements(19), bien que leur association reste l’objet de débat, surtout quand on sait que les hypoglycémies ont un effet proarythmique(20). C’est d’ailleurs pour cette raison que les traitements trop agressifs ne sont pas souhaitables chez certains patients diabétiques de type 2, en particulier chez ceux qui sont considérés comme « vulnérables » parce que trop âgés ou porteurs de complications cardiovasculaires. La variabilité à long terme Le rôle délétère de la variabilité à long terme, qu’il s’agisse de variations de la glycémie à jeun ou de l’HbA1c entre 2 consultations, est aujourd’hui bien documenté(10,11). Toutefois, notre opinion est que cette abondante littérature doit être interprétée avec beaucoup de prudence. En effet, la variabilité à long terme est corrélée avec l’exposition chronique au glucose. Ainsi, dans une métaanalyse conduite chez des patients ayant un diabète de type 1 (7 études) ou un diabète de type 2 (13 études), il a été rapporté que la variabilité trimestrielle de l’HbA1c est positivement corrélée avec le taux de l’HbA1c (r = 0,55)(21). Dans ces conditions, la variabilité à long terme n’est-elle pas seulement un reflet de l’hyperglycémie « ambiante », qui par elle-même est un facteur indépendant de risque cardiovasculaire ? Pour l’instant, la question reste sans réponse. Notre opinion, purement spéculative en l’absence de toute preuve scientifique, est que la variabilité à long terme est surtout présente chez des sujets mal équilibrés, peu observants vis-à-vis des mesures hygiénodiététiques, oubliant plus ou moins souvent de prendre leurs médications antidiabétiques, et peu motivés par l’adaptation des doses d’insuline quand il s’agit de patients insulinés. Très récemment, il a été démontré que de nombreux diabétiques omettent de prendre leur traitement par antidiabétiques oraux(22). En revanche, la relation de cause à effet entre mauvaise observance et variabilité à long terme de l’homéostasie glucidique n’a jamais été étudiée, mais la question mérite d’être posée, car elle pourrait tout simplement expliquer les relations entre variabilité glycémique à long terme, hyperglycémie « ambiante » et complications macrovasculaires. Conclusion générales (figure 3) Figure 3. Essai de synthèse du rôle des désordres glycémiques dans la genèse des complications macrovasculaires chez les patients diabétiques. Les flèches en traits pleins épais indiquent un niveau de preuve élevé ; celle en trait plein fin un niveau de preuve moyen et celles en pointillés un niveau de preuve faible. Chez les patients diabétiques : • Le risque cardiovasculaire diminue à condition que le contrôle glycémique soit suffisamment prolongé et intense (en pratique
10 ans avec une baisse de l’HbA1c
1 % (niveau de preuve élevé). • La « mémoire glycémique » est « volatile » si le contrôle glycémique n’est pas maintenu sur la durée (niveau de preuve moyen). • La variabilité glycémique a un effet variable selon qu’il s’agit de la variabilité à long ou à court terme : effet direct ou indirect par le biais du contrôle de l’hyperglycémie chronique pour la première ; effet indirect par le biais de la réduction de fréquence des hypoglycémies pour la seconde (niveau de preuve faible). Conclusions et points essentiels Bien qu’elle soit une réalité, la « mémoire glycémique » s’estompe avec le temps si le contrôle glycémique n’est pas maintenu de manière durable. La « mémoire glycémique » devient de plus en plus évidente : – quand la période de bon contrôle qui la conditionne est suffisamment longue et suffisamment intense ; – quand la période de bon contrôle survient précocement dans l’histoire naturelle du diabète (de manière optimale avant l’apparition de complications avérées). L’excès de variabilité glycémique à court terme augmente le risque d’hypoglycémies, qui lui-même est peut-être un facteur de complications cardiovasculaires. La variabilité à long terme de l’homéostasie glucidique est associée au risque cardiovasculaire, mais le débat reste entier pour savoir s’il s’agit ou non d’un facteur de risque indépendant ou dépendant de l’hyperglycémie « ambiante ».