ADO : les nouvelles questions

Que faire des ADO lors de la mise sous insuline ? La Prise de position de la SFD considère lors de la mise en route de l’insuline qu’il faut maintenir la metformine, arrêter le sulfamide ou apparenté ou bien réduire sa dose, arrêter l’iDPP4 d’emblée ou après titration efficace de l’insuline basale, quitte à le réintroduire ultérieurement. Outre-Atlantique, on initie généralement l’insuline basale en maintenant la metformine et plus ou moins les autres hypoglycémiants. Ces recommandations sont davantage basées sur la pratique que sur des études. Dans ce contexte, la plupart des études concernant la metformine sont observationnelles. Un essai britannique a montré qu’en gardant la metformine à l’introduction de l’insuline basale, l’HbA1c est plutôt mieux contrôlée avec des doses d’insuline plus basses, sans sur-risque d’hypoglycémies. En revanche, une métaanalyse de plusieurs essais randomisés a montré qu’il n’y a pas de bénéfice clinique à conserver le sulfamide et que le risque absolu d’hypoglycémie augmente. Il existait peu de données disponibles jusqu’à présent concernant les iDPP4. Lorsque l’insuline est à dose stable, plusieurs études ont montré que l’ajout d’un iDPP4 améliore le contrôle glycémique et permet de diminuer les doses d’insuline. Un essai clinique randomisé chez des patients DT2 mal équilibrés sous metformine et iDPP4 (± sulfamide) a évalué l’intérêt de maintenir l’iDPP4 lors de l’initiation de l’insuline. Il s’agit d’une population typique, dont l’HbA1c était comprise entre 8 et 9 %, avec 10 ans d’ancienneté du diabète et une fonction rénale normale. Chez les patients ayant maintenu l’iDPP4, la réduction de la glycémie à jeun (GAJ) a été plus importante à S30, comparativement aux patients ayant arrêté l’iDPP4 ; à S30, l’amélioration de l’HbA1c était plus prononcée (différence de 0,5 %) et les doses d’insuline plus basses. Un pourcentage nettement plus élevé de patients a atteint l’objectif d’HbA1c < 7 %. Il n’a pas été observé de surcroît d’hypoglycémies et la tolérance du traitement a été similaire entre les groupes. Quelle place pour les iSGLT2 ? Le mécanisme d’action des iSGLT2 est central pour la compréhension de cette classe thérapeutique. Les récepteurs SGLT2 sont majoritairement présents sur le rein, si bien que les inhibiteurs ciblent un mécanisme spécifique non ubiquitaire. Les transporteurs SGLT2 sont couplés à GLUT2 pour faire passer le glucose de la cellule tubulaire vers la circulation. Leur blocage empêche la réab- sorption du glucose filtré par le rein en décalant le seuil de réabsorption. Ce mécanisme entraîne une glycosurie permettant au sujet diabétique de revenir vers la normale. D’autres mécanismes sont associés : baisse de la glycémie, augmentation du glucagon et diminution du rapport insuline/glucagon. L’augmentation du glucagon s’explique par la présence de SGLT2 sur les cellules alpha, lesquels sont absents sur les cellules bêta, donc sans impact sur la sécrétion insulinique. Il en résulte une absence d’hypoglycémie liée au traitement. Ces mécanismes sous-tendent la place des gliflozines, en mono, bi- et trithérapie avec une indication préférentielle pour une trithérapie qui n’induit pas d’hypoglycémie (metformine, iDPP4 et iSGLT2), et en combinaison avec les injectables. Le plan de développement de l’ertugliflozine pose la question de son bénéfice à tous ces stades. Les résultats des études de l’ertugliflozine montrent une réduction d’environ 1 % quand l’HbA1c initiale est comprise entre 8,16 et 8,35 %. Comparativement à la sitagliptine, vs placebo, l’ertugliflozine 5 mg et 15 mg permet une réduction rapide de la glycémie dès le 3e mois et durable dans le temps. Une amélioration pondérale de 2 à 5 kg en moyenne et de la PA est observée. Une étude de sécurité cardiovasculaire est en cours pour évaluer l’ertugliflozine 5 et 15 mg vs placebo sur plusieurs critères : démontrer la non-infériorité sur les événements cardiovasculaires majeurs (mort cardiovasculaire, IDM ou AVC non fatals) ; démontrer la supériorité sur le critère composite mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque, sur la mortalité cardiovasculaire, sur un critère composite rénal (mort rénale, dialyse ou doublement de la créatinine sérique). L’étude VERTIS-CV inclut environ 8 000 patients majoritairement en prévention secondaire, contrairement à CANVAS ou DECLARE, et inclut > 20 % de patients en insuffisance cardiaque. Bénéfices cardiovasculaires des iSGLT2 : quels mécanismes en cause ? La diminution de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire observée dans les essais des gliflozines est tirée par la réduction importante des insuffisances cardiaques (dans EMPAREG -14 % et -35 %, respectivement). Dans CVD Real, étude en vie réelle portant sur > 300 000 sujets dont la moitié traités par iSGLT2, il a été observé une réduction de 39 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et de 48 % dela mortalité toutes causes. Cet effet est très précoce, ce qui suggère des mécanismes sans rapport avec l’athérogenèse. De nombreuses hypothèses ont été avancées pour expliquer le bénéfice cardiovasculaire. La baisse de la natriurèse est peu probablement en cause car cet effet est transitoire à l’introduction du traitement. Celle de la pression artérielle (en moyenne de 4 mmHg) n’a probablement qu’un effet partiel ; dans les essais des traitements de l’HTA, la réduction de la PA est bénéfique pour des réductions plus importantes (10 mmHg) et n’entraîne pas de réduction significative de la mortalité. La réduction du volume plasmatique avec augmentation de l’hématocrite peut contribuer à la réduction de mortalité mais ce mécanisme n’est pas retrouvé dans les études prospectives avec les diurétiques chez les patients DT2. Une autre piste est la réduction de la rigidité artérielle, mais sa responsabilité dans le bénéfice reste à démontrer. Des effets sur le système rénine-angiotensine sont avancés (stimulation de la rénine sous l’effet de la contraction du volume plasmatique et augmentation de la production de fragments de l’angiotensine). L’augmentation du glucagon aurait des effets cardiovasculaires favorables en augmentant la captation du glucose par les myocytes, un effet inotrope et antiarythmique. L’hypothèse du changement de fuel lié à la réduction du pool de glucose disponible, entraînant une augmentation de la lipolyse et de la cétogenèse, pour séduisante qu’elle soit, n’a pas encore été formellement démontrée. Une nouvelle hypothèse pour expliquer le bénéfice en termes d’insuffisance cardiaque propose un effet direct sur le myocarde via le transporteur Na+/H+ (NHE). Plusieurs travaux ont montré que les iSGLT2 inhibent le NHE entraînant une réduction du Na+ cytoplasmique et une augmentation du calcium mitochondrial. Cet effet est aboli par un inhibiteur de NHE. Enfin, certains iSGLT2 exercent un effet modeste sur les SGLT1 ; chez l’animal la surexpression de SGLT1 entraîne une arythmie et une augmentation des produits oxydés, ce qui suggère un possible effet favorable sur le cœur de l’inhibition de sGLT1. Par ailleurs, l’amélioration de l’hémodynamique rénale pourrait participer au bénéfice cardiovasculaire des iSGLT2. D’après R. Roussel, S. Hadjadj et B. Vergès Symposium MSD CODIA 2018