Un coma inexpliqué : pensez aussi à l’ammoniémie !

Figure 1. Cycle de l’urée. NAGS : N-acétylglutamate synthétase ; CPS-1 : carbamyl phosphate synthétase ; OTC : ornithine transcarbamylase ; ASS : argininosuccinate synthétase ; ASL : argininosuccinate lyase ; ARG1 : argininase I ; ORNT1 : protéine de transport de la membrane mitochondriale de l’ornithine et de la citrulline. Observation Nous rapportons ici le cas de monsieur N, âgé de 49 ans, hospitalisé dans un service d’urgence pour syndrome confusionnel aigu. Ce patient ne présente ni antécédent familial, ni antécédent personnel notable. Il a fait des études supérieures, est contremaître et tient un poste à responsabilité dans l’entreprise où il est employé. Sa pratique du sport est très régulière : envi ron 40 km/semaine de vélo, 1 h de course à pied/semaine. Il a d’ailleurs déjà réalisé un semimarathon, sans problème particulier. Il n’y a aucune intoxication alcoolo-tabagique. Une semaine avant son admission aux urgences, le patient se plaint d’une asthénie globale, inhabituelle. Il arrive à pratiquer néanmoins environ 20 km de vélo, sans grande difficulté. Trois jours avant son admission, il signale quelques nausées, une inappétence et présente la veille de son hospitalisation quelques vomissements. Le lendemain matin, sa femme le retrouve confus, obnubilé. À son arrivée aux urgences : poids de 74 kg, 1,80 m, IMC 22,8, Glasgow score 12/15, syndrome confusionnel, astérixis, nausées, douleurs abdominales diffuses. Le bilan biologique standard comprenant NFS-plaquettes, CRP, ionogramme, glycémie, créatinine, calcium, bilan hépatique est normal. Par la suite la TSH, le bilan vitaminique ainsi que les analyses toxicologiques se révéleront normales. Le pH artériel est normal à 7,42. Les examens TDM et l’IRM cérébraux et l’analyse du LCR sont normaux, les sérologies virales reviendront par la suite normales. L’ammoniémie (NH3) est dosée dès l’entrée aux urgences et se révèle élevée à 176 μmol/l (N < 50), recontrôlée à 180, puis 193 μmol/l le soir de son admission. Cette hyperammoniémie est mise sur le compte d’une possible hépatopathie de type cirrhotique, sans toutefois arguments anamnestiques, biologiques ou morphologiques convaincants sur le TDM abdominopelvien (absence d’hépatopathie ou de shunt porto-systémique qui aurait pu être responsable du passage de l’ammoniaque directement vers la circulation systémique, en contournant l’étape hépatique épuratrice). La situation clinique va rapidement s’aggraver, notamment sur le plan neurologique avec un Glasgow score à 6/15 moins de 48 h après le début de son admission, conduisant au transfert en unité de réanimation où surviendra une crise convulsive tonico-clonique généralisée. L’ammoniémie est alors à 458 mmol/l, recontrôlée à son maximum à 794 mmol/l. La prescription de lactulose est inefficace. Contemporainement, apparaît une cytolyse modérée, un TP à 58 %, un facteur V à 50 %. Le TDM cérébral de contrôle à 48 heures révèle cette fois-ci un oedème cérébral majeur et diffus. Y penser et faire le diagnostic ! La possibilité d’une hyperammoniémie primitive est alors évoquée et un contact est pris auprès du Centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme (CHRU de Lille). Un bilan biologique à visée étiologique est réalisé : une chromatographie des acides aminés plasmatiques, un dosage de l’acide orotique urinaire (recherche d’un déficit du cycle de l’urée, cause la plus fréquente d’hyperammoniémie métabolique primitive), un dosage des acylcarnitines, du bilan carnitine et des CPK (recherche d’un trouble de la bêta-oxydation), un dosage des acides organiques urinaires (recherche d’une acidurie organique). Traiter en urgence, sans attendre les résultats • Arrêt des protéines. • Mise en anabolisme avec un apport glucidique à 5 mg/kg/min pour atteindre 35 kcal/kg/j (avec insulinothérapie pour maîtriser l’équilibre glycémique) et sans apport lipidique tant que l’hypothèse d’un trouble de l’oxydation des acides gras n’est pas exclue. • Épuration endogène : benzoate de sodium 5,5 g/m2 en bolus/3 h puis sur 24 h par voie veineuse soit un bolus de 10 g/3 h puis 10 g/24 h (IVSE) et phénylbutyrate de sodium 9 g/m2 par voie entérale soit 16 g/24 h répartis en 4 prises de 4 g chacune (NB : il existe désormais une spécialité pharmaceutique associant dans une même ampoule ces 2 molécules, Ammonul®). • Épuration exogène par hémodiafiltration. • Supplémentation en vitamines et oligoéléments. L’évolution a été marquée par une normalisation rapide de l’ammoniémie en moins de 24 h. Les résultats du bilan métabolique ont clairement orienté le diagnostic étiologique (figure 2) : hyperammoniémie métabolique primitive liée à un déficit du cycle de l’urée du fait de l’élévation de la glutamine à 928 mmol/l (441-676). Le reste du bilan oriente vers un déficit enzymatique en OTC du fait d’une citrulline et d’une arginine basse (en aval du bloc enzymatique), d’un acide orotique urinaire élevé lié à l’accumulation de carbamylphosphate en amont du bloc enzymatique (figure 1). Suite aux résultats, une supplémentation par arginine est débutée, indispensable pour favoriser l’anabolisme protidique (moyen d’épuration endogène de la charge azotée). Par la suite, l’hémodiafiltration a pu progressivement être interrompue, sous couvert du maintien des traitements épurateurs. Les protides ont pu être réintroduits rapidement en limitant leur apport à 0,8 g/kg/j, associés au traitement désormais éprouvé et par voie orale par phénylbutyrate de sodium, benzoate de sodium et citrulline. Malheureusement, à distance, le patient conserve des séquelles neurologiques très sévères : troubles cognitifs avec profil sous-cortical frontal et syndrome tétrapyramidal. L’IRM cérébrale met en évidence des hypersignaux des noyaux caudés, de la substance blanche frontale et périventriculaire. Il vit désormais en institution et n’a jamais refait de décompensation métabolique. L’enquête génétique a pu identifier une mutation c.622G>A (p. Ala208Thr), ce qui a permis de réaliser l’enquête familiale de cette pathologie liée à l’X qui peut s’exprimer également chez les individus de sexe féminin, classiquement moins sévèrement que chez les hommes mais parfois de manière aussi délétère, en fonction du degré de lyonisation de l’X atteint. Figure 2. Acides aminés plasmatiques et acide orotique urinaire. Quelles circonstances de découverte ? Si les cycles de l’urée s’expriment essentiellement en période néonatale ou dans l’enfance, certains cas peuvent se révéler à l’âge adulte avec plus d’une trentaine de cas rapportés dans la littérature sur les 20 dernières années et de manière croissante. Le déficit en OTC est le plus fréquent ; son incidence avoisine 1/14 000 et son gène est localisé au niveau du chromosome X (Xp21.1). Le facteur déclenchant est soit un catabolisme aigu (sepsis, jeûne prolongé, période périopératoire, début de grossesse, notamment en contexte de vomissements gravidiques, post-partum, chimiothérapie, glucocorticoïdes à forte dose, activité physique intense), soit plus rarement un apport hyperprotéiné. La prise de valproate de sodium peut également démasquer un authentique UCD jusqu’ici méconnu. Chez notre patient, le facteur déclenchant n’a pas été parfaitement identifié ; on a retenu essentiellement une période catabolique liée à une inappétence dans les suites d’une pratique sportive intense (mais pourtant habituelle…). En résumé • Dans le cadre des déficits en cycle de l’urée, l’épuration de l’ammoniaque est défaillante, provoquant une hyperammoniémie neurotoxique et une élévation de la glutamine (acide aminé transporteur d’ammoniaque) qui va provoquer un oedème cérébral. • Une hyperammoniémie doit être évoquée devant des signes neurologiques aigus inexpliqués (ataxie, convulsion, pseudo-AVC, trouble de la conscience, coma) ou des signes psychiatriques atypiques, le plus souvent associés à des signes digestifs aspécifiques. • Dans ces situations, l’étape clé sera le dosage de l’ammoniémie sur sang veineux : tube acheminé en urgence sur glace (risque de faux positif si la mesure a été différée). En cas d’élévation de l’ammoniémie, surtout si la valeur est au-delà de 100 (norme < 50 mmol/l), un contact doit alors être immédiatement être pris auprès de l’équipe référente du métabolisme héréditaire pour orienter la réalisation des prélèvements métaboliques et la mise en oeuvre du traitement sans attendre les résultats des prélèvements dédiés : le pronostic neurologique est lié à la sévérité du pic d’ammoniémie et à la durée de l’hyperammoniémie. Si le contexte est en faveur d’une hyperammoniémie secondaire acquise (hépatopathie, cirrhose… ) mais sans certitude, il faut écarter la possibilité d’une authentique hyperammoniémie primitive métabolique en prélevant le patient ; les résultats de la chromatographie des acides aminés plasmatiques apporteront de toute façon la réponse. Conclusion L’hyperammoniémie primitive liée à un déficit du cycle de l’urée est responsable de troubles neurologiques aigus pouvant aller jusqu’au coma qui est d’issue fatale si le diagnostic n’est pas réalisé. Il s’agit d’une urgence métabolique traitable. En cas de suspicion diagnostique : - prélever une ammoniémie en urgence en cas d’encéphalopathie aiguë inexpliquée ; - arrêter l’apport oral ou parentéral en protéines et assurer un apport calorique sous forme glucidique (glucose 5 mg/kg/min par voie veineuse) devant une ammoniémie élevée inexpliquée ; - joindre en urgence le médecin référent localement s’il y en a un ou sinon l’astreinte téléphoniques 24 h/24 organisée dans les centres de référence ou de compétence des maladies héréditaires du métabolisme répartis sur le territoire. Un diagnostic précoce et une prise en charge adaptée permettront, d’une part, d’éviter le décès du patient et/ou des séquelles neurologiques irréversibles et, d’autre part, d’anticiper voire d’empêcher la survenue d’événements similaires graves dans la famille suite au dépistage familial.