L’étude VADT à 10 ans change la donne - Bénéfice cardiovasculaire d’un bon contrôle glycémique du diabète de type 2

L’étude VADT vient de publier ses résultats après 10 ans de suivi et, très clairement, même si le débat reste ouvert, ces résultats permettent de « revisiter » les conclusions un peu hâtives qu’on avait jusqu’alors proposées. VADT : résultats en 2009 L’étude VADT, publiée en 2009(1), avait recruté 1 791 vétérans américains, âgés en moyenne de 60 ans, avec 11,5 années de recul de la maladie diabétique, un très mauvais contrôle glycémique lors du recrutement (HbA1c à 9,4 %) et, dans plus de 40 % des cas, des complications cardiovasculaires constituées. Ces patients ont été randomisés vers une stratégie hypo glycémiante intensive (n = 892) ou conventionnelle (n = 899). Assez logiquement, pour ce niveau de déséquilibre initial et pour cette durée de diabète, la plupart des patients étaient ou ont dû être mis sous insuline, en particulier dans le bras intensif : 95 % des patients (70 % dans le bras conventionnel). L’insuline était associée à différents traitements par voie orale, en premier lieu la rosiglitazone, suivie de la metformine et du glimépiride, bref un traitement lourd, logiquement plus lourd dans le bras intensif que dans le bras conventionnel. Moyennant quoi, l’HbA1c a été bien réduite, de façon stable pendant toute la durée de l’étude, à 6,9 % dans le bras intensif vs 8,4 % dans le bras conventionnel, soit une différence importante de 1,5 % entre les deux bras. La quasi-totalité des patients était sous antiagrégants et sous statines et avait une pression artérielle bien contrôlée. Le critère primaire était un composite associant mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque et différents gestes de revascularisation. Au terme de l’étude, d’une durée moyenne de 5,5 ans, ce critère primaire était réduit, de 12 %, mais cette réduction n’était pas significative (à noter le nombre des patients < 2 000, ce qui limitait la puissance de l’étude…). La mortalité toutes causes était similaire dans les deux bras. VADT à 10 ans Après la fin de l’essai clinique proprement dit, comme dans UKPDS et ADVANCE, les patients ont été suivis, en utilisant une base de données centralisée pour les événements « durs » (92,4 % des patients) et en collectant d’autres données par des questionnaires annuels (77,7 % des patients). Les résultats de ce suivi, au total sur à peu près 10 ans (en tenant compte des années de l’essai clinique), viennent d’être publiés(2). Après la fin des 5,5 années de l’essai clinique, la différence d’HbA1c entre les deux bras initiaux de l’étude s’est ensuite réduite, avec une remontée de l’HbA1c dans le bras initialement intensif, à 7,8 % au terme de la première année de suivi, tandis que l’HbA1c restait à peu près stable dans le bras initialement conventionnel, à 8,3 %. Il n’en reste pas moins qu’a persisté une différence entre les deux bras, de 0,5 % la première année du suivi puis de 0,2 à 0,3 % pendant les 3 ans après la fin de l’essai, différence de contrôle glycémique qui n’a réellement disparu qu’à la fin du suivi (figure 1). Figure 1. Modifications des taux d’HbA1c depuis le début de l’étude (d’après la référence 2). Le critère primaire, un composite d’événements cardiovasculaires « durs », infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque, amputation pour gangrène ischémique, mort cardiovasculaire, a été significativement réduit au terme des 10 ans de suivi de 17 % (HR : 0,83 ; 0,70 à 0,99). Cela représente 8,6 événements cardiovasculaires majeurs prévenus pour 1 000 patients-années, ou encore un événement prévenu pour 116 patients-années. La mortalité cardiovasculaire a été réduite, mais de manière non significative, de 12 %. La mortalité toutes causes a été identique dans les deux groupes (figure 2 et tableau). Figure 2. Probabilité de survenue d’un premier événement cardiovasculaire majeur (infarctus, AVC, insuffisance cardiaque de novo ou progression, amputation ou décès de cause cardiovasculaire) (d’après la référence 2). Retour sur les grandes études précédentes Ce résultat permet sans doute, ce que font d’ailleurs les auteurs dans leur discussion, de « revisiter » les résultats des 4 grandes études d’événements (UKPDS – ACCORD – ADVANCE – VADT) ayant évalué si une diminution glycémique présentait ou non un bénéfice cardiovasculaire. Tel était en effet la question posée par ces 4 études, au dessin très similaire, à savoir comparer 2 niveaux d’HbA1c quels que soient les moyens thérapeutiques utilisés, généralement l’addition de nombreux antidiabétiques et d’insuline, surtout dans le bras intensif. Autrement dit, ces études n’évaluent pas l’efficacité ou la sécurité de chacune des médications antidiabétiques utilisées. Rappelons qu’il ne faut donc pas confondre ces 4 études avec celles qui posent une question toute différente : une médication antidiabétique donnée présentet- elle une bonne sécurité, comparée à un placebo, sans différence ou avec une différence mineure d’HbA1c entre les deux bras, comme l’ont fait ProActive pour la pioglitazone, ORIGIN pour l’insuline glargine, SAVOR, EXAMINE et TECOS pour les DPP-4-inhibiteurs, ELIXA pour le lixisénatide (un analogue du récepteur du GLP-1 de courte durée d’action)…   On voit que, finalement, les 4 études sont bien concordantes en faveur du traitement intensif : UKPDS (environ 4 000 patients nouvellement diagnostiqués) : réduction du risque d’infarctus du myocarde de 16 %, à la limite négative de la significativité à 10 ans, puis significative durant le suivi, suivi qui a été très long et a également objectivé une réduction de la mortalité. Dans l’UKPDS, la différence d’HbA1c entre les deux bras a été modérée, de 0,9 %, différence qui a immédiatement disparu à la fin de l’étude, raison pour laquelle on a invoqué, pour expliquer le bon résultat au-delà de 10 ans, « une mémoire glycémique »… Ceci dit, pour une étude sur un nombre relativement limité de patients et avec une différence modérée d’HbA1c, ce bon résultat se dessinait nettement en fin d’essai, autrement dit sans qu’il soit nécessairement besoin de faire appel à ce concept de mémoire glycémique. ACCORD (plus de 10 000 patients, avec plus de 10 ans de durée moyenne de diabète et souvent des complications déjà constituées) : avec une différence d’HbA1c entre les deux bras relativement importante de 1,1 %, a été observée une réduction significative du risque d’infarctus du myocarde de 24 % après les 3,5 années de l’étude, étude interrompue à ce moment-là du fait d’un excès de mortalité. Cette surmortalité vient bien sûr, et légitimement, occulter le possible bénéfice coronarien. Cet excès de mortalité n’a été observé que dans ACCORD, pas dans les trois autres études, et a été mis sur le compte d’une thérapeutique trop agressive(3), additionnant en excès les médications antidiabétiques chez des patients « non répondeurs » à des combinaisons thérapeutiques habituelles. Le sur-risque d’hypoglycémies sévères dans le bras intensif a peutêtre aussi joué un rôle dans la surmortalité. ADVANCE (plus de 10 000 patients, avec plus de 10 ans de durée moyenne de diabète et souvent des complications déjà constituées, mais avec un diabète au départ peu déséquilibré à 7,5 % d’HbA1c, ce qui explique qu’il n’a pas fallu de thérapeutiques aussi agressives que dans ACCORD pour obtenir un contrôle strict) : aucune différence de morbi-mortalité cardiovasculaire entre les deux bras, ni à la fin de l’étude, ni après 10 ans de suivi. Il y a une grosse différence entre ADVANCE et les trois autres études : la faible différence d’HbA1c entre les deux bras. À la fin de l’étude, cette différence était de 0,67 % (6,5 vs 7,3 %) mais l’intensification thérapeutique a été très progressive dans ADVANCE et la différence d’HbA1c a finalement été minime pendant les premières années de l’étude, pour n’être supérieure à 0,4 % que pendant environ 2 ans… Pendant le suivi, cette différence a immédiatement disparu. Autrement dit, résultat négatif, mais pour une bien faible différence d’HbA1c sur le temps entre les deux bras, ce qui limite évidemment les conclusions puisque la question même posée par ces études repose sur une différence suffisante d’HbA1c. VADT ressemble à ACCORD, même type de population, même type de thérapeutique, mais avec une différence plus importante d’HbA1c, de 1,5 % pendant l’étude et qui s’est maintenue, même à un moindre degré et en s’atténuant progressivement, pendant au moins 3 à 4 années du suivi. Un bénéfice cardiovasculaire a été observé, sans surmortalité. Quelles conclusions tirer en 2015 ? Dès lors, les conclusions provisoires qu’on peut proposer en 2015 sur cette question centrale du bénéfice cardiovasculaire de la réduction glycémique dans le diabète de type 2, sont les suivantes : • La réduction glycémique prévient les complications cardiovasculaires du diabète de type 2, à condition qu’il s’agisse d’une réduction glycémique suffisante, de l’ordre de 1 % ou plus de baisse d’HbA1c. • Ce bénéfice prend un peu de temps, mais moins que ce qu’on avait tendance à dire, de l’ordre de 5 ans, ce qui correspond bien à ce que l’on connaît de la physiopathologie des complications du diabète (entre autres, le rôle de la glycation des protéines…). • Sans qu’il soit besoin de faire appel au concept vague de « mémoire glycémique », sauf à dire que ce bénéfice se maintient dans le temps. • Contrairement à ce qui était suggéré jusqu’alors, ce bénéfice ne se limite pas aux patients nouvellement diagnostiqués et sans complications, mais s’observe chez tous les patients, y compris les patients avec une durée de diabète importante et des complications déjà constituées. • La leçon d’ACCORD est de dire qu’il ne faut pas additionner inconsidérément toutes les thérapeutiques disponibles lorsqu’un patient répond mal au traitement, mais plutôt analyser au cas par cas les raisons de cette résistance au traitement. Conclusion Une approche cardiologique du diabète de type 2 ne doit donc pas se limiter, comme on l’entend parfois à tort, à prescrire une statine et à contrôler l’hypertension artérielle, elle doit également comporter le contrôle glycémique strict et donc avoir pour objectif, du moins pour une majorité des patients et avec si possible des stratégies thérapeutiques limitant le risque hypoglycémique, une HbA1c ≤ 7 %. Conflits d’intérêts : L’auteur déclare avoir reçu des honoraires pour conseils, conférences, déplacements ou hébergement de : AstraZeneca, Bristol- Myers-Squibb, Boehringer-Ingelheim, Janssen, Lilly, Merck-Sharpe & Dohme, Novartis, Novo-Nordisk, Sanofi, Takeda.