Bénéfices-risques des inhibiteurs de SGLT2

Pourquoi une prise de position de la SFD sur les inhibiteurs de SGLT2 ? Au-delà de leurs bénéfices sur l’HbA1c, le poids ou la pression artérielle, les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) ont démontré des effets impressionnants sur le pronostic cardiovasculaire (CV), le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et le ralentissement de la progression de l’atteinte rénale chez les patients diabétiques de type 2 (DT2), reproduits de façon constante, à la fois dans plusieurs essais cliniques contrôlés vs placebo et dans des études d’observation vs comparateurs actifs. De nombreuses recommandations internationales proposent l’utilisation des iSGLT2 à toutes les étapes dans la stratégie de prise en charge de l’hyperglycémie du patient DT2 (en première ligne en cas d’intolérance ou de contre-indication à la metformine, en deuxième ou troisième ligne, ainsi qu’en association à l’insuline). En outre, dans le consensus de l’ADA et de l’EASD publié en octobre 2018, l’approche préconisée prend en compte, en priorité, la présence ou non d’une complication athéromateuse, d’une insuffisance cardiaque ou d’une atteinte rénale pour choisir le médicament à ajouter au traitement de base par metformine : en présence de ces comorbidités, les experts européens et américains privilégient la prescription d’un iSGLT2 ou d’un agoniste des récepteurs du GLP-1 ayant fait la preuve de sa cardio- et/ou de sa néphroprotection. À ce jour, les iSGLT2 sont commercialisés dans plus de 100 pays à travers le monde, mais toujours pas en France en dépit de l’autorisation de mise sur le marché qu’ils ont obtenue en 2014. En Europe, la France ne partage ce privilège qu’avec l’Albanie et la Macédoine… Le retard considérable pris par la France par rapport à l’immense majorité des autres pays du monde dans la mise sur le marché de cette classe médicamenteuse s’explique en partie par l’analyse que fait la Commission de Transparence de la Haute Autorité de santé des données de sécurité d’emploi des iSGLT2 et de leur rapport bénéficesrisques, se situant à l’opposé de celles proposées par les agences de santé américaine (FDA) et européenne (EMA). Dans ce contexte, la Société francophone du diabète (SFD) a publié récemment une prise de position relative au rapport bénéfices-risques des iSGLT2, établie à la lumière d’une lecture critique de la littérature (Darmon P et coll. Médecine des maladies métaboliques 2019 ; 13 : 195-209). Les grandes lignes de ce texte sont résumées ici. Mode d’action et efficacité métabolique des inhibiteurs de SGLT2 Chez les patients présentant un DT2, il existe une augmentation du taux de réabsorption du glucose au niveau du tubule rénal, principalement liée à une majoration de l’expression du gène de SGLT2. Les iSGLT2, également appelées gliflozines (canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine, ertugliflozine, etc.), agissent en inhibant la réabsorption du glucose au niveau de la portion proximale du tubule, ce qui entraîne une glycosurie forcée. Celle-ci contribue à faire baisser la glycémie et donc, indirectement, à améliorer l’insulinosécrétion et à réduire l’insulinorésistance, via la réduction de la glucotoxicité. Les résultats des études de phase II ou III montrent une efficacité hypoglycémiante assez constante et similaire entre les iSGLT2, avec une réduction moyenne de l’HbA1c de 0,5 à 0,9 %. L’importance de l’effet des iSGLT2 sur l’HbA1c diminue progressivement avec la dégradation de la fonction rénale. À ce jour, ils ne sont d’ailleurs pas indiqués lorsque le débit de filtration glomérulaire (DFG) est inférieur à 45 ou 60 ml/ min/1,73 m2 selon la molécule considérée. Le mécanisme d’action des iSGLT2 est indépendant de la sécrétion résiduelle d’insuline ou de son action périphérique, ce qui explique qu’ils sont censés agir, quels que soient la qualité de la fonction bêta-cellulaire et le degré de résistance à l’insuline. En d’autres termes, en l’absence d’altération significative du DFG, la plupart des patients DT2 sont « répondeurs » à cette classe thérapeutique, sans perte d’effet à long terme. De plus, l’inhibition de SGLT2 n’interfère ni sur la production de glucose endogène en réponse à l’hypoglycémie ni sur la stimulation de la sécrétion d’insuline, ce qui explique l’absence de risque hypoglycémique sous iSGLT2, sauf lorsqu’ils sont associés à un sulfamide, à un glinide ou à l’insuline, dont les posologies doivent être le plus souvent revues à la baisse. L’effet glycémique favorable des iSGLT2 s’accompagne d’une perte de poids de 2 à 4 kg en moyenne, expliquée par la perte calorique secondaire à la glycosurie. Les gliflozines exercent aussi un effet favorable sur la pression artérielle du fait de l’augmentation de la natriurèse et de la diurèse osmotique induite par la glycosurie, à l’origine d’une réduction de la volémie et d’une élévation de l’hématocrite. Sous iSGLT2, la diminution moyenne de la pression artérielle systolique est de 4,0 mmHg et celle de la pression artérielle diastolique de 1,6 mmHg, sans augmentation de la fréquence cardiaque. Protection cardiovasculaire et rénale En accord avec les recommandations de la FDA, les iSGLT2, comme tous les nouveaux agents antidiabétiques, ont dû faire la preuve de leur sécurité CV dans de grands essais prospectifs contrôlés. L’objectif principal de ces essais est de prouver la non-infériorité du médicament testé vs placebo, à contrôle glycémique plus ou moins comparable, avec la possibilité de considérer ensuite une hypothèse de supériorité, uniquement lorsque le premier objectif est atteint. Trois grands essais menés avec les iSGLT2, incluant des patients DT2 à haut risque CV, présentant une maladie athéromateuse avérée (prévention secondaire) ou un cumul de plusieurs facteurs de risque CV (prévention primaire), ont été publiés ces dernières années : EMPAREG OUTCOME avec l’empagliflozine, CANVAS avec la canagliflozine et DECLARE-TIMI 58 avec la dapagliflozine. Les caractéristiques essentielles et les principaux résultats de ces trois essais sont résumés dans le tableau. À l’analyse de ces résultats (qui ont fait l’objet d’une méta-analyse publiée début 2019 dans le Lancet), plusieurs conclusions peuvent être tirées : – les trois essais ont démontré la non-infériorité des iSGLT2 vs placebo, prouvant l’innocuité CV de cette classe ; – les trois essais ont démontré une supériorité des iSGLT2 vs placebo sur le critère composite primaire (pour DECLARE-TIMI 58, baisse non significative du co-critère primaire MACE 3 points : mortalité CV, IDM, AVC, mais réduction significative du co-critère primaire mortalité CV et hospitalisations pour insuffisance cardiaque) et de façon concordante, une forte réduction de l’incidence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque ; – il existe une certaine hétérogénéité des résultats entre les essais, notamment sur la baisse de la mortalité CV et de la mortalité totale, importante et significative dans l’étude EMPA-REG OUTOME, mais non observée dans CANVAS ni dans DECLARE-TIMI 58 ; – les résultats sont influencés par le statut CV initial des patients : le bénéfice sur le MACE 3 points est observé dans la seule situation de prévention secondaire tandis que le bénéfice sur le critère composite mortalité CV et hospitalisations pour insuffisance cardiaque est observé à la fois dans les situations de prévention secondaire et primaire ; – il existe une concordance des résultats quant à la protection rénale, avec une réduction systématique, d’environ 40 %, d’un critère composite « dur » évaluant la progression de la maladie rénale (doublement de la créatinine, évolution vers l’insuffisance rénale terminale et mort d’origine rénale) dans les trois essais. (a) Combiné à la mortalité CV. (b) Autre critère primaire pré-spécifié : mortalité CV ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque : HR = 0,83 (0,73-0,95), p = 0,005. (c) Progression vers la macroalbuminurie, doublement de la créatininémie, recours à une thérapie de remplacement de l’épuration rénale ou décès lié à la maladie rénale. (d) Réduction soutenue du DFG (≥ 40 %), recours à une thérapie de remplacement de l’épuration rénale ou décès lié à la maladie rénale. (e) Diminution de 40 % du DFG, progression vers une insuffisance rénale terminale ou décès d’origine rénale AVC : accident vasculaire cérébral. CV : cardiovasculaire. HbA1c : hémoglobine glyquée. IC : insuffisance cardiaque. NT : non testé compte de la séquence hiérarchique pré-spécifiée (positionné après la mortalité totale, non significative). Ainsi, malgré les différences dans les critères d’inclusion des sujets et dans les résultats entre ces trois essais, la cohérence d’ensemble des données emporte la conviction dans le sens d’un « effet classe » des iSGT2 en faveur d’un bénéfice CV et rénal spécifique. Cette hypothèse est étayée par de nombreuses études observationnelles qui sont venues confirmer, dans la « vraie vie », l’effet cardioprotecteur de la classe des iSGLT2. Les résultats remarquablement concordants de ces études, conduites dans différents pays, sur des populations composées en grande majorité de sujets en prévention primaire, leur confèrent une force de conviction importante, en support des trois essais randomisés déjà commentés. L’effet de cardio- et de néphroprotection des iSGLT2 ne peut vraisemblablement pas être attribué à l’amélioration du contrôle glycémique ou de la pression artérielle. Dans les essais randomisés, la protection CV apparaît dans les premiers mois, ce qui plaide bien plus pour un effet hémodynamique (diurétique) que pour un effet antiathérogène. Une autre hypothèse mécanistique est celle d’un « déplacement énergétique » sous iSGLT2 : l’élévation du glucagon sous gliflozine favorise l’activation de la lipolyse et de la cétogenèse et l’augmentation modérée, mais constante des corps cétoniques, qui sont des substrats énergétiques très performants, avec un rendement supérieur à celui du glucose ; sous iSGLT2, les corps cétoniques seraient utilisés de façon préférentielle au glucose par le muscle cardiaque et le rein. D’autres mécanismes pourraient expliquer le caractère néphroprotecteur des iSGLT2, en particulier une réduction de l’hyperfiltration glomérulaire. Les gliflozines, en augmentant la concentration de sodium au niveau de la macula densa, induisent une vasoconstriction de l’artériole afférente (feed-back tubulo-glomérulaire) et une diminution de la pression intraglomérulaire. De plus, certains travaux suggèrent que le bénéfice rénal des iSGLT2 pourrait être lié à une amélioration de la fonction endothéliale, à une réduction du stress oxydant ou à celle des phénomènes inflammatoires locaux. Au regard de ces données, les iSGLT2 occupent un positionnement unique et répondent à un besoin médical chez des patients DT2 en prévention secondaire, mais aussi chez les sujets à risque d’insuffisance cardiaque ou d’insuffisance rénale terminale. Chez les patients DT2, ces complications constituent un problème de santé publique majeur, en termes de pronostic vital, de qualité de vie et de coût de prise en charge. Effets indésirables, sécurité d’utilisation Compte tenu du mécanisme d’action des iSGLT2, certains effets indésirables pouvaient être d’emblée redoutés (infections uro-génitales, déplétion volémique). Une discrète majoration du risque d’infection du tractus urinaire est parfois retrouvée, de façon inconstante selon les études ; des cas exceptionnels de pyélonéphrite ou d’urosepsis sont rapportés, de relation causale incertaine. Les infections mycotiques génitales, balanites chez l’homme et vulvovaginites chez la femme, sont, elles, augmentées d’un facteur 4 environ et représentent l’effet indésirable le plus répandu chez les patients sous iSGLT2. Ces infections sont plus fréquentes chez la femme que chez l’homme, et surviennent surtout lors des premiers mois de traitement ; elles sont généralement bénignes, facilement curables et rarement récurrentes, mais elles pourraient constituer un frein à l’adhésion thérapeutique. En août 2018, la FDA a mis en garde vis-à-vis d’une possible majoration du risque de fasciite nécrosante périnéale (gangrène de Fournier) suite au signalement de 12 cas survenus entre mars 2013 et mai 2018 chez des patients DT2, en moyenne 9 mois après l’introduction d’un iSGLT2 (7 jours à 25 mois). Ces situations aiguës, imposant une hospitalisation systématique et une prise en charge complexe incluant des interventions chirurgicales délabrantes, ont eu des conséquences sévères, dont un décès des suites de l’infection. Une modification du RCP des gliflozines a été proposée pour informer de ce risque et inciter les patients présentant des signes inflammatoires des régions génitales et scrotales ou une fièvre élevée à consulter au plus vite. Ce risque n’a pas été observé dans DECLARE-TIMI 58 (1 cas sous dapagliflozine vs 5 cas sous placebo), et devra être confirmé. Les hypotensions (notamment orthostatiques) sont rares, et le plus souvent transitoires, lors de l’instauration du traitement. Elles sont cependant à surveiller chez des patients fragiles et/ou traités par diurétiques de l’anse ou dans des conditions particulières favorisant une hypovolémie. Une baisse de la dose des diurétiques pourra être conseillée, selon les cas, avec, chez les patients déjà très bien contrôlés pour leur pression artérielle, un allègement du traitement antihypertenseur. La prudence doit être renforcée chez les patients DT2 âgés, a fortiori fragiles. Il en est de même pour les cas de déshydratation susceptible de conduire à une insuffisance rénale aiguë fonctionnelle, surtout en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs du système rénine-angiotensine et/ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens. D’autres manifestations indésirables, moins évidentes de prime abord, ont été également observées (acidocétose euglycémique, fractures). Le risque d’acidocétose est environ doublé avec les iSGLT2 par rapport aux comparateurs, à la fois dans les essais d’intervention et dans certaines études d’observation. Un risque accru d’acidocétose a été rapporté dans EMPA-REG OUTCOME et CANVAS vs placebo, mais sans atteindre la signification statistique et avec une incidence très basse, tandis qu’un surrisque significatif existe dans DECLARE-TIMI 58 (0,3 vs 0,1 % ; HR 2,18 [IC95% : 1,10-4,30]). Compte tenu de l’homogénéité de ces observations, la métaanalyse intégrant les résultats de ces trois grands essais conclut sans surprise à un risque d’acidocétose multiplié par 2,2 chez les patients DT2 traités par iSGLT2. La présentation clinique de ces acidocétoses est atypique, car il s’agit le plus souvent d’une « acidocétose euglycémique », caractérisée par l’absence d’hyperglycémie majeure du fait de l’augmentation de la clairance rénale du glucose liée au mode d’action spécifique des gliflozines. L’absence d’hyperglycémie marquée peut conduire à un retard diagnostique. La physiopathologie des acidocétoses sous iSGLT2 est de mieux en mieux comprise (élévation des taux de glucagon, hypovolémie, baisse de l’excrétion urinaire des corps cétoniques, etc.). L’incidence reste cependant très faible chez les patients DT2, ne survenant que dans des situations à risque (par exemple, sepsis ou période postchirurgicale immédiate, situations qui doivent faire interrompre le traitement) ou chez des patients DT2 très insulinopéniques et privés d’insuline. Un risque accru de fractures périphériques a été observé sous canagliflozine, notamment dans l’étude CANVAS (HR 1,26 [IC95%: 1,04- 1,52]), mais il n’est pas retrouvé avec les autres molécules. Une métaanalyse évaluant la sécurité d’emploi de trois iSGLT2 (canagliflozine, dapagliflozine et empagliflozine) n’a pas retrouvé d’influence délétère sur les fractures et la métaanalyse des trois essais de sécurité CV menés avec ces molécules ne montre aucun surrisque. Les causes de l’augmentation du risque fracturaire sous canagliflozine ne sont pas connues. Au vu de la précocité d’apparition et de la localisation périphérique préférentielle des fractures, un risque accru de chute, en lien avec d’éventuels épisodes d’hypotension orthostatique, a été évoqué. Un effet délétère de la canagliflozine sur la densité minérale osseuse a aussi été suggéré, mais le transporteur SGLT2 n’est pas exprimé ou en tout cas n’est pas détecté au niveau du tissu osseux. Des études à plus long terme sont néanmoins nécessaires pour pouvoir exclure définitivement une interférence délétère entre iSGLT2 et métabolisme osseux. Enfin, un signal à vrai dire assez inattendu a émergé, celui d’une possible augmentation du risque d’amputation. Un risque accru d’amputations distales des membres inférieurs a été d’abord rapporté dans CANVAS (6,3 vs 3,4 participants pour 1 000 patients-années ; HR 1,97 [IC95% : 1,41-2,75]). En valeur absolue, le risque d’amputation était très supérieur chez les sujets signalant un antécédent d’amputation ou d’artériopathie périphérique à l’inclusion, mais en termes de risque relatif, l’influence du traitement par canagliflozine était similaire chez les sujets présentant ou non ces facteurs de risque. A contrario, on ne retrouve pas de sur-risque d’amputation dans une analyse post-hoc de l’étude EMPA-REG OUTCOME, ni dans DECLARETIMI 58. Les études s’intéressant à l’utilisation des iSGLT2 en situation de vie réelle sont discordantes, y compris pour la canagliflozine : certaines sont rassurantes, d’autres retrouvent une élévation du risque relatif d’amputation sous gliflozine, mais avec un nombre très restreint d’événements. Bien qu’ils doivent être interprétés avec précaution en raison d’un possible biais de déclaration, les rapports de pharmacovigilance plaident également pour un sur-risque d’amputation sous iSGLT2, ce qui a motivé les mises en garde de la FDA et de l’EMA. Plusieurs questions restent sans réponse actuellement. Cet effet est-il propre à la canagliflozine ou est-ce un effet classe ? Quel en serait le mécanisme causal ? (Modifications volémiques et rhéologiques favorisant l’hypoxie tissulaire dans certaines conditions en cas d’artérite sévère ?) Quel est le rapport bénéfices-risques chez des patients athéromateux à risque de complications CV, mais aussi de gangrène ischémique ? En résumé • Dans les conditions méthodologiques optimales des essais de sécurité CV (portant sur des populations sélectionnées), la fréquence des effets indésirables a été identique, voire inférieure, sous iSGLT2 vs placebo, avec un profil de tolérance attendu pour l’empagliflozine et la dapagliflozine, mais avec des événements plus inattendus spécifiquement associés à la canagliflozine. • Les études de vie réelle portant sur de plus larges cohortes de patients DT2 ont montré un risque accru d’infections génitales (mais pas urinaires) et des résultats plutôt rassurants quant au risque d’acidocétose, de fractures ou d’amputations, avec une incidence très faible, et peu, voire pas du tout, accrue par rapport aux comparateurs actifs. • Selon les notices actuelles, les iSGLT2 ne devraient pas être prescrits chez les sujets DT2 avec des antécédents d’infections urogénitales récurrentes, d’artériopathie sévère des membres inférieurs ou d’amputation. • La prudence doit être de mise en cas de prescription conjointe de diurétiques puissants comme les diurétiques de l’anse. • La contre-indication classique est un DFGe inférieur à 45 ou 60 ml/ min/1,73 m2 selon les molécules, non pour des raisons de sécurité, mais pour des raisons de perte d’efficacité antihyperglycémiante. Conclusion Les iSGLT2 ont démontré des effets protecteurs incontestables au niveau cardiovasculaire et rénal chez les patients DT2, reproduits de façon constante, à la fois dans les essais cliniques contrôlés vs placebo et dans les études d’observation vs comparateurs actifs. Leur positionnement préférentiel est d’ores et déjà reconnu chez les patients DT2 en prévention CV secondaire, avec insuffisance cardiaque ou avec atteinte rénale dans la prise de position ADA-EASD 2018 et dans de nombreuses autres recommandations internationales. Selon la métaanalyse des trois grands essais CV réalisés avec les iSGLT2, la protection vis-à-vis des événements CV majeurs serait confinée aux sujets avec maladie athéromateuse démontrée, alors que les réductions des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et de la progression de la maladie rénale seraient indépendantes de la présence préalable ou non d’une telle comorbidité. Le profil des patients et les situations cliniques qui doivent conduire à ne pas prescrire ou à interrompre un traitement par iSGLT2 sont bien identifiés. S’il est nécessaire de poursuivre une pharmacovigilance attentive dans des études de post-marketing au long cours, le rapport bénéfices/risques des iSGLT2 apparaît aujourd’hui hautement favorable et la fréquence des effets indésirables rapportés ne devrait pas priver les patients français DT2 à haut risque CV ou rénal de cette option thérapeutique. Les en priver serait consacrer une réelle perte de chance.