EVIDENCE® : le liraglutide dans la vraie vie

Les études en vie réelle permettent en outre d’apprécier si les prescriptions concordent avec les indications testées dans les essais cliniques. Par exemple dans l’étude CHOICE qui comparait des traitements injectables, le profil d’entrée vers un traitement a-GLP1 comparativement à l’insuline correspondait à des patients plus jeunes, ayant un IMC plus élevé et un niveau d’HbA1c plus bas. Une étude postinscription demandée par la HAS L’étude EVIDENCE®, réalisée à la demande de la HAS, est relativement originale par la durée de son suivi (2 ans) et par son objectif (% de patients encore sous traitement au bout de 2 ans et à l’objectif optimal de < 7 %). Plus de 3 000 patients ont été inclus entre octobre 2010 et octobre 2011, donc peu après la mise sur le marché du liraglutide et avant l’élargissement de ses indications en association à l’insuline. En moyenne, les patients diabétiques de type 2 inclus avaient 58 ans, une durée de diabète d’environ 10 ans, une HbA1c de 8,5 % (< 7 % chez 1/3) et un IMC à 34 kg/m2. Dans 84 % des cas, le motif de prescription était d’ordre glycémique (optimiser le contrôle glycémique) et, parmi les autres motifs, plus de la moitié étaient relatifs au poids. Au total 36 % des patients sont sortis de l’essai (approximativement 8 % pour effets indésirables, 7 % pour efficacité insuffisante). La tolérance a été évaluée chez tous les patients entrés dans l’essai et ayant reçu au moins une dose de liraglutide. Les effets indésirables concernaient 22 % des patients ; ils sont essentiellement d’origine digestive et moins fréquents que dans les essais randomisés (11,5 %). Aucun signal n’a été noté sur le plan thyroïdien ou pancréatique : l’incidence des pancréatites a été de 0,8 cas/1 000 PA, soit moindre que dans les essais cliniques. Efficacité confirmée sur l’HbA1c et le poids Pour l’analyse du critère principal d’efficacité, ont été inclus tous les patients ayant une visite finale à 2 ans et au moins une mesure de glycémie à jeun, HbA1c, poids ou hypoglycémies à la visite d’inclusion et à la visite finale, ainsi que les patients sortis prématurément d’étude pour arrêt de traitement : près de 30 % de la population étaient toujours sous liraglutide à 2 ans avec une HbA1c < 7 % ; pour les patients toujours sous traitement à 2 ans, l’HbA1c a diminué de 1 % environ, 40 % étaient à l’objectif < 7 % ; la perte pondérale moyenne était de 4 kg à 2 ans. L’efficacité était d’autant plus importante que le diabète était moins ancien. Les doses de liraglutide ont été très rapidement majorées jusqu’à 1,2 mg/j (dose usuelle recommandée) et, dès la 1re année, plus d’un tiers des patients ont eu une majoration de dose jusqu’à 1,8 mg/j, mais aucun critère ne permet de prédire la nécessité d’une augmentation de dose. Avant l’instauration du traitement par liraglutide, 15 % des patients étaient sous insuline, versus 9 % lors de la visite d’inclusion, et à 2 ans 24 % avaient eu l’ajout d’insuline ; 40 % étaient sous i-DPP4, traitement qui a été maintenu chez 8-10 % avec l’a-GLP1, alors que cette association n’est pas conforme aux recommandations ni aux AMM. Une première analyse a concerné les patients sous association metformine + liraglutide : la réponse thérapeutique est conforme aux résultats attendus, avec une baisse de 1,25 % de l’HbA1c et une perte pondérale de près de 5 kg. Une autre analyse concerne les patients sous i-DPP4 à l’inclusion, en séparant les patients substitués et les 10 % de patients ayant reçu le liraglutide en association. Le niveau d’HbA1c ne semble pas avoir été le critère de choix de l’association, pas plus que la glycémie à jeun ou l’IMC. Il n’a pas été observé de différence de réponse thérapeutique sur l’HbA1c entre les patients substitués et ceux associés, ni de différence pondérale. L’étude EVIDENCE® montre que tous les résultats des essais cliniques sont transposables à la vraie vie en termes d’efficacité et de tolérance. Les troubles gastro-intestinaux ont été la principale raison de sortie d’essai mais leur incidence est moindre dans la vraie vie. La réponse au liraglutide est toujours supérieure lorsque le diabète est récent. D’après P. Gourdy, lors d’un symposium Novo Nordisk : « Analogues du GLP-1 : un niveau de preuves consolidé » Congrès de la SFD, Bordeaux, 24-27 mars 2015