Diabète et mucoviscidose : une nouvelle association délétère

La mucoviscidose est une maladie génétique à transmission autosomique récessive, liée à des mutations du gène CFTR sur le chromosome 7, responsables d’une altération de la protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), dont la principale fonction est de réguler le transport transmembranaire du chlore ; il s’ensuit une augmentation de la viscosité du mucus et son accumulation dans les voies respiratoires et digestives. Le diagnostic repose sur le test de la sueur et est confirmé par l’identification de la mutation responsable. En France, le dépistage néonatal a été généralisé, permettant une prise en charge précoce et un conseil génétique adapté. Deux millions de personnes sont porteuses hétérozygotes de la mutation et susceptibles en couple de transmettre la maladie. On recense 1 nouveau cas de mucoviscidose pour 4 200 naissances, soit 200 nouveau-nés porteurs de la maladie chaque année. En France, environ 6 500 patients sont atteints de mucoviscidose, dont l’âge moyen est de 18,7 ans. Le diabète, un enjeu majeur dans la prise en charge Le dépistage précoce des anomalies de la tolérance au glucose chez les sujets souffrant de mucoviscidose se justifie par la nécessité de mettre en route des modalités thérapeutiques spécifiques, basées principalement sur l’insulinothérapie avec un objectif de contrôle métabolique, mais aussi sur une prise en charge nutritionnelle et le maintien des capacités respiratoires. La prévalence du diabète au cours de la mucoviscidose augmente avec l’âge et la durée de la maladie. Elle a été évaluée en 2000 par A. Moran et coll. à 43 % chez les sujets âgés de ≥ 30 ans(1) et, en 2010, à près de 50 % par la même équipe(2) ; la prévalence du diabète diminue aux alentours de 45 % chez les sujets âgés de ≥ 40 ans, sans doute en raison d’une augmentation de la morbi-mortalité dans cette classe d’âge(2) (figure 1). Le diabète accroît le risque de mortalité chez les patients ayant une mucoviscidose. Le pronostic s’est heureusement amélioré comme le montre la comparaison de trois cohortes successives (1992-1997 ; 1998-2002 ; 2003-2008) : le taux de mortalité chez les patients cumulant ces deux pathologies est passé de 6,5 à 3,8 % patient-années et 6,9 à 3,2 % patients-années respectivement chez les hommes et les femmes(3). Une amélioration de la prise en charge globale de ces patients, tant sur le plan respiratoire et digestif que métabolique, en est probablement responsable. Parmi la population présentant l’association diabète et mucoviscidose, il a été montré que l’hyperglycémie per se est un facteur de risque de mortalité majeur : pour une HbA1c > 6,5 %, valeur relativement peu élevée d’un simple point de vue diabétologique, le risque de décès est multiplié par 3 (HR = 3,2 ; IC : 1,4-7,3 ; p = 0,005) après ajustement sur les autres facteurs de risque de mortalité liés à l’hyperglycémie : selon ce registre britannique de la mucoviscidose, la première cause de mortalité était d’origine respiratoire(4).   Figure 1. Physiopathologie du diabète de la mucoviscidose (d’après Costa M et coll.(5)). Facteurs de risque de diabète au cours de la mucoviscidose Plusieurs facteurs de risque clinico- biologiques de développement d’un diabète au cours de la mucoviscidose (CFRD, cystic fibroses related diabetes) ont été identifiés : l’âge, le sexe (les femmes sont plus souvent touchées que les hommes), l’insuffisance pancréatique exocrine, la sévérité de l’atteinte pulmonaire et de l’état nutritionnel, une atteinte hépatique associée, l’utilisation répétée de corticoïdes pour la prise en charge de la pathologie pulmonaire, les antécédents familiaux de diabète de type 2 (DT2) ainsi que certaines mutations spécifiques du gène CFTR considérées comme à haut risque. Comparativement au diabète de type classique, le diabète de la mucoviscidose présente des spécificités (figure 2). On observe une insulinopénie consécutive à la destruction des îlots de Langerhans, elle-même secondaire à une infiltration graisseuse et une fibrose évolutive du pancréas exocrine puis endocrine. L’insulinorésistance est liée à l’inflammation chronique caractéristique de la mucoviscidose, aux infections à répétition et aux cures itératives de corticoïdes. Les anomalies de la sécrétion insulinique sont observées très précocement dans l’évolution de la maladie, même chez les patients ayant une tolérance normale au glucose(6). Une diminution de la réponse du glucagon à une hypoglycémie insulino-induite a également été décrite chez des patients ayant la mucoviscidose avec ou sans insuffisance pancréatique exocrine et diabète, comparativement à une population témoin. Cette absence du pic de sécrétion de glucagon n’est cependant pas associée à un retard de récupération clinique en cas d’hypoglycémie car la réponse des autres hormones de contre-régulation est préservée(7). L’anomalie de sécrétion du glucagon, spécifique du diabète de la mucoviscidose, s’explique par l’altération de la sécrétion pancréatique endocrine liée à l’infiltrat inflammatoire et à la fibrose de la glande endocrine, selon un processus physiopathologique différent de celui du DT2.   Figure 2. Évolution des anomalies de la tolérance au glucose chez les patients souffrant de mucoviscidose (d’après A. Moran et coll.(2)).   Mucoviscidose et complications dégénératives du diabète Les complications du diabète ne présentent pas de spécificité particulière chez les patients souffrant de mucoviscidose. Toutefois, compte tenu de la progression lente des troubles de la tolérance au glucose chez ces sujets et de leur prise en charge précoce, les complications microvasculaires sont relativement rares mais non négligeables. La prévalence de la rétinopathie a été évaluée à 16 % à 5 ans et 23 % à 10 ans, celle de la néphropathie varie de 3 à 16 % selon les séries et celle de la neuropathie de 5 à 20 %. Certains auteurs ont évoqué l’effet aggravant vis-à-vis des complications de micro-angiopathie qu’exerceraient les antibiothérapies itératives et les carences vitaminiques fréquentes chez les patients mucoviscidosiques(5). Interrelations entre fonction respiratoire, état nutritionnel et tolérance au glucose La qualité de l’état nutritionnel et la fonction respiratoire sont des marqueurs du risque de diabète chez les sujets souffrant de mucoviscidose. Une étude a rapporté un déclin fonctionnel respiratoire plus marqué chez les patients ayant développé un diabète (diminution de la capacité vitale forcée, CVF), indépendamment de l’âge, comparativement à des patients non diabétiques ayant une mucoviscidose(9). Cette même étude montre également un indice de masse corporelle (IMC) plus bas en cas de diabète comparativement aux patients n’ayant pas de diabète, cette différence n’apparaissant que chez les sujets âgés de ≥ 15 ans. L’évolution de la fonction respiratoire et du poids apparaît comme un marqueur du risque de développement d’un diabète, comme le suggère une étude chez 33 sujets âgés de 10 à 18 ans, ces deux paramètres ayant été évalués un an avant la réalisation d’une hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) et d’une mesure continue du glucose (CGM) par holter glycémique(10) : une valeur de la glycémie > 8,2 mmol/l (HGPO) et/ou > 4,5 % du temps passé au-delà du seuil de 7,8 mmol/l (CGM) ont été associés significativement à un ralentissement de la courbe de poids et également à une diminution de la fonction respiratoire (mais non significative). Par conséquent, il semble que des anomalies très précoces de la sécrétion insulinique pourraient avoir des conséquences sur l’état nutritionnel et la capacité respiratoire des patients souffrant de mucoviscidose(2). Une corrélation négative a été mise en évidence entre la glycémie à 1 heure post-HGPO et la CVF, alors que la valeur de la glycémie à 2 heures n’est pas discriminante en termes de détérioration de la fonction respiratoire(11). Ces résultats sont en accord avec ceux d’une précédente étude qui avait évalué les valeurs de glucose interstitiel mesurées sous capteur de glucose(12) : ni l’HbA1c, ni les glycémies à jeun et à 2 heures post- HGPO ne permettaient de discriminer les patients souffrant de mucoviscidose des témoins sans mucoviscidose, alors que la valeur moyenne du glucose interstitiel était significativement plus élevée chez ces derniers (5,9 mmol/l vs 5,1 mmol/l). En pratique, les cliniciens sont donc confrontés à des difficultés pour diagnostiquer et quantifier les anomalies de la tolérance au glucose en raison de la labilité des perturbations glycémiques. La variabilité de ces anomalies s’explique en partie par les modifications du degré de résistance à l’insuline lors des exacerbations bronchiques ou des cures de corticothérapie ainsi qu’à l’occasion d’une nutrition entérale pour défaillance de l’état nutritionnel (figure 3).   Figure 3. Critères de diagnostic du diabète de la mucoviscidose (d’après A. Moran et coll.(13)). Organisation du dépistage du diabète de la mucoviscidose Le groupe de travail Diabète de la Société française de mucoviscidose a publié en janvier 2012 des recommandations, en préconisant un dépistage systématique tous les 2 ans à partir de l’âge de 10 ans, puis annuel à partir de 16 ans. En complément de ces recommandations, l’American Diabetes Association, la Cystic Fibrosis Foundation et la Paediatric Endocrine Society suggèrent d’effectuer un dépistage plus précoce, avant l’âge de 10 ans, en présence des facteurs de risque suivants(13) : sexe féminin, antécédents familiaux de DT2, sévérité de l’insuffisance pancréatique exocrine, génotype particulier, atteinte hépatobiliaire avec cirrhose, insuffisance respiratoire sévère. Quel que soit l’âge, le dépistage doit être réalisé en cas de : - cassure de la courbe staturopondérale ; - perte de poids inexpliquée, malgré des mesures thérapeutiques adaptées ; - dégradation inexpliquée de l’état respiratoire ou apparition d’une dépendance vis-à-vis des antibiotiques ; - polyurie ou polydipsie. L’HGPO reste le test de référence pour le dépistage du diabète et doit être réalisée en état clinique stable : prise de 1,75 g/kg de glucose dans 300 ml d’eau (max. 75 g) avec mesure des glycémies à T0 et T120 min. La glycémie aléatoire et l’hémoglobine glyquée ne sont pas recommandées dans le cadre de ce dépistage, hormis dans les situations de majoration de l’insulinorésistance (exacerbations bronchiques, corticothérapie, nutrition entérale). Le Holter glycémique est probablement intéressant, mais pas toujours disponible en pratique courante ; sa place dans le diagnostic reste en outre à évaluer. F. Moreau et coll. ont proposé de poser le diagnostic de diabète pour des valeurs de glucose > 2 g/l en utilisant la mesure continue du glucose(14). Dans leur étude incluant 49 patients, dont 22 avec une tolérance au glucose normale, 17 avec une intolérance au glucose et 10 avec un diabète avéré à l’HGPO, la valeur de l’HbA1c ne permettait pas de différencier les patients ayant une intolérance au glucose de ceux ayant une tolérance normale (5,68 % et 5,51 % respectivement, comparativement à 6,47 % chez les patients diabétiques) ; en revanche, la mesure continue du glucose a montré des valeurs glycémiques > 2 g/l chez 52 % des patients intolérants au glucose mais seulement 36 % des patients normoglycémiques à l’HGPO. Prise en charge des anomalies de la tolérance glucidique En cas d’HGPO de type intolérance au glucose La prise en charge est dominée par la diététique avec la nécessité d’une alimentation hypercalorique (1,2 à 1,5 fois les apports journaliers recommandés, AJR), hyperglucidique et hyperprotidique (1,5-2 x AJR), à moduler en fonction du poids et de l’évolution pondérale. Les apports alimentaires peuvent être fractionnés en de nombreuses collations, en limitant toutefois les sucres simples en prise isolée, en particulier chez les adolescents lors de l’apparition des anomalies de la tolérance glucosée. Les compléments alimentaires oraux sont à utiliser avec précaution après avoir vérifié leur composition, en particulier leur teneur en sucres simples. L’application de ces mesures d’hygiène alimentaire peut entrer en contradiction avec des consignes antérieures d’enrichissement de l’alimentation en sucres simples données pour augmenter les apports caloriques avant l’apparition des troubles de la tolérance au glucose. Aucune restriction des apports lipidiques n’est recommandée et il est même parfois nécessaire d’augmenter leur consommation jusqu’à 35 à 40 % de la ration alimentaire totale afin de maintenir l’équilibre pondéral. Des suppléments en vitamines (A, D, E et K) et oligoéléments sont recommandés en routine. La consommation d’alcool doit être limitée, compte tenu de la prévalence élevée des pathologies hépatiques au cours de la mucoviscidose et de la toxicité hépatique potentielle de certaines molécules utilisées chez ces patients(13). L’activité physique est fortement recommandée en tenant compte de la fonction respiratoire et de son évolutivité. Durant cette période transitoire qui précède le diagnostic de diabète, un contrôle renforcé des glycémies capillaires est justifié lors des exacerbations bronchiques, en cas de corticothérapie générale ou d’alimentation entérale nocturne. Durant ces périodes, une autosurveillance glycémique de 48 heures est préconisée en effectuant des mesures avant et après les repas. En cas d’HGPO de type diabétique Au-delà des conseils nutritionnels, la difficulté réside dans la décision de mettre en route un traitement antidiabétique. Ce dernier est considéré comme formellement indiqué, quel que soit l’âge du patient, dans 4 situations (Groupe de travail de la Société française de la mucoviscidose, janvier 2012) : - HbA1c > 7 % ; - cycle glycémique pathologique ; - dégradation nutritionnelle ; - dégradation respiratoire. Cette décision repose sur la surveillance métabolique par un contrôle de l’HbA1c tous les 3 mois et/ou la réalisation de cycles glycémiques à domicile (contrôles pré- et postprandiaux, matin, midi et soir durant 48 h) ou Holter glycémique pour les centres qui en disposent. Chez l’enfant, en l’absence de consensus quant à l’utilisation des antidiabétiques oraux, de l’insuline ou d’un schéma particulier d’insulinothérapie, la décision thérapeutique est prise au cas par cas selon l’importance des troubles de la régulation glycémique. En pratique, cette question concerne 20 à 25 % de la population des enfants souffrant de mucoviscidose, les troubles de la glycorégulation se révélant souvent plus tardivement. Chez les patients adultes, en état clinique stable, il est possible de débuter le traitement par les antidiabétiques oraux (ADO), selon les recommandations du Groupe de travail Diabète de la Société française de la mucoviscidose (2012). En revanche, les recommandations américaines stipulent que l’usage des ADO n’est pas recommandé en dehors d’un contexte de recherche clinique(13). La mise sous insuline s’impose en cas de dégradation nutritionnelle ou respiratoire ou de majoration de l’HbA1c. Il est alors recommandé de prescrire l’insuline en bolus aux repas, en adaptant les doses en fonction de la surveillance clinique et biologique (un bolus de 0,5-1 U d’insuline pour 15 g d’hydrates de carbone). L’insuline basale est surtout indiquée lors de la mise en route d’une nutrition entérale nocturne de > 8 heures. Enfin, dans les cas les plus avancés, après introduction d’un schéma insulinique en multi-injections, le recours à un traitement par pompe peut être envisagé et ce, d’autant que les résultats sur le plan métabolique apparaissent supérieurs à ceux obtenus sous multi-injections d’insuline(15). C. Hardin et coll. ont, en effet, confirmé dans un travail sur une petite série de patients l’amélioration de l’équilibre glycémique chez les patients traités par pompe à insuline, et montré une diminution du catabolisme protéique. Quel que soit le schéma thérapeutique adopté, les analogues rapides de l’insuline ont démontré leur intérêt pour contrôler l’hyperglycémie postprandiale et limiter le risque d’hypoglycémie, en permettant d’instaurer une insulinothérapie à la carte, nécessaire compte tenu de la spécificité des troubles du métabolisme du glucose dans la mucoviscidose. Par ailleurs, l’insulinothérapie a fait la preuve de sa supériorité comparativement aux ADO tant sur les profils glycémiques que pour l’amélioration de l’état nutritionnel au stade de diabète débutant(16). La prise en charge au stade de diabète se heurte à de multiples difficultés, en termes d’acceptabilité, de faisabilité et d’efficacité des traitements, en tenant compte du bénéfice sur les complications métaboliques et du risque d’hypoglycémie chez ces patients qui ont déjà une lourde charge quotidienne d’auto-soin. Le choix entre un traitement oral, par répaglinide ou sulfonylurée à faible dose, et une insulinothérapie séquentielle adaptée aux anomalies, principalement postprandiales, de la glycémie se discute donc au cas par cas (tableau). Quel que soit le choix thérapeutique, la cible d’HbA1c est la même, < 7 %, et ce, dans l’objectif de préserver les capacités nutritionnelles et respiratoires et de prévenir les complications dégénératives liées au diabète.   Conclusion La prise en charge des anomalies de la tolérance au glucose représente un enjeu majeur chez les patients atteints de mucoviscidose, visant à améliorer le pronostic vital. Elle doit prendre en compte les spécificités des anomalies de la tolérance au glucose : dépistage ciblé précoce et traitement adapté dès confirmation du diagnostic de diabète. Il reste des incertitudes concernant la détermination des meilleurs marqueurs diagnostiques permettant un dépistage précoce, ainsi que du choix des traitements, médicamenteux ou non, à mettre en route à ce stade précoce. Le recours à l’insulinothérapie, parfois séquentielle, représente le traitement de choix dans la majorité des cas. Des études à plus grande échelle permettront sans doute de déterminer quelle est la stratégie optimale pour prendre en charge le diabète associé à la mucoviscidose.