Look AHEAD

Les investigateurs étaient laissés libres des traitements (diabète et pathologies associées) et de leur adaptation (modifications de posologie et/ou ajout, selon le contexte clinique). L’hypothèse était que les patients DT2 randomisés au groupe intensif auraient perdu ~8 % du poids initial à 10 ans, ce qui devait permettre une amélioration du contrôle glycémique (HbA1c) se traduisant par un bénéfice en termes de morbimortalité cardiovasculaire. Il s’agit de la plus importante étude en ce domaine : 5 145 patients DT2, âgés de 45 à 76 ans (âge moyen : 58,7 ans ; ancienneté moyenne du diabète de 5 ans ; taux d’HbA1c moyen : 7,2/7,3 %), en surpoids ou obèses (IMC moyen de36 kg/m2 ; 60 % de femmes) ont été randomisés à l’un des deux groupes, pour une durée maximale prévue de l’essai de 11,5 ans (étendue ensuite à13,5 ans) ; 14 % des DT2 inclus avaient des antécédents cardiovasculaires. La perte de poids et l’évolution du taux d’HbA1c les 4 premières années ont été régulièrement analysées et publiées. Les résultats à 1 an, maintenus à 2, 3 et 4 ans, significatifs dans le groupe intensif par comparaison avec le groupe standard, semblaient prometteurs : perte de poids plus importante, capacités cardiorespiratoires augmentées, diminution plus marquée du taux d’HbA1c avec une réduction plus importante des doses d’insuline (à l’inclusion, ~16 % étaient traités par insuline) et/ou des antidiabétiques oraux (ADO). L’essai a débuté en août 2001. Il a été interrompu prématurément, en septembre 2012, après un suivi médian de 9,6 ans, le comité de surveillance de l’essai ayant jugé, au vu des résultats disponibles à 10 ans, qu’il était peu probable de démontrer une différence significative entre les deux groupes sur le critère de jugement principal. Lors de l’arrêt, plus de 96 % des patients inclus étaient toujours suivis dans le cadre de l’essai. Résultats à 10 ans L’analyse des résultats finaux présentés à l’ADA, par quatre conférenciers successifs, a été publiée en parallèle(2).   Globalement, les résultats apparaissent décevants : aucune différence entre les deux groupes pour le critère de jugement principal, un score composite regroupant les événements cardiovasculaires graves – décès d’origine cardiovasculaire, IDM non mortel, AVC non mortel –, auxquels ont été ajoutées, lors de l’analyse, les hospitalisations pour angor coronaire (figure 1).   Figure 1. Essai Look AHEAD : risque cumulé estimé (courbe de Kaplan-Meier) de survenue du critère de jugement primaire (score composite regroupant les événements cardiovasculaires graves et les hospitalisations pour angor coronaire) selon le groupe de randomisation (D’après(2)).   La survenue de l’un de ces quatre événements cardiovasculaires graves a été enregistrée pour 403/2 570 patients DT2 du groupe intensif et 418/2 575 de ceux du groupe standard, soit un taux d’événement de 1,83 et 1,92/100 année-personne, respectivement, une réduction de risque de 5 %, non significative (p = 0,51), pour le groupe intensif, sans différence entre groupes selon chacun de ces types d’événements.   Néanmoins, un certain nombre de critères de jugement secondaires sont significativement meilleurs dans le groupe intensif par comparaison au groupe standard (tous p < 0,001) (figure 2) : • réduction du poids (différence moyenne de – 4 kg) et de la circonférence abdominale (différence moyenne de – 3,2 cm) pour le groupe intensif versus le groupe standard ; • amélioration du contrôle glycémique (HbA1c) et moindre progression du diabète (et donc moins de recours à l’insuline dans le groupe intensif), avec une différence moyenne d’HbA1c de – 0,22 % en faveur du groupe intensif à la fin de l’essai, même si l’importante différence constatée à la fin de la 1re année ne s’est pas maintenue par la suite (essentiellement en raison de l’intensification thérapeutique dans le groupe standard et de la moindre prescription d’insuline dans le groupe intensif).   Figure 2. Essai Look AHEAD : évolution de certains critères de jugement secondaire (poids corporel, taux d’HbA1c) selon le groupe de randomisation (d’après(2)).    De plus, ont été constatées une amélioration des capacités cardiorespiratoires (incluant une réduction des apnées du sommeil et une moindre intensification des antihypertenseurs) et physiques et de la qualité de vie, une incidence réduite des dépressions (ou davantage d’amélioration lorsqu’elle préexistait), une incidence plus faible (– 14 %) de rétinopathie diabétique (rapportée par le patient), ainsi qu’une moindre progression (– 31 %) de l’insuffisance rénale chronique en faveur du groupe intensif durant les premières années. En termes de sécurité, les effets adverses possibles ont été régulièrement évalués afin de les prévenir (hypoglycémie sévère, lithiase, fractures, insuffisance cardiaque), sans différences majeures entre les deux groupes. Comment expliquer l’absence de bénéfice sur la morbimortalité cardiovasculaire ? Les auteurs émettent un certain nombre d’hypothèses : • perte de poids insuffisante dans le groupe intensif (mais il s’agit du meilleur résultat jamais obtenu dans une étude de ce type : réduction de – 8,6 % du poids initial à 1 an et de – 6 % à 10 ans) ; • le groupe standard a bénéficié de conseils renforcés et d’un suivi médical resserré, avec intensification régulière des traitements du diabète et des dyslipidémies (particulièrement la prescription de statines, plus élevée que dans le groupe intensif), ce qui lisse la différence entre le bénéfice lié à la perte de poids dans le groupe intensif et celui dû à l’intensification thérapeutique dans le groupe standard ; • la perte de poids, importante les premières années dans le groupe intensif, s’est émoussée au fil du temps, avec pour conséquence une moindre différence par comparaison avec le groupe standard à la fin du suivi (la perte de poids moyenne était de – 8,6 % du poids initial versus – 0,7 % à 1 an, respectivement, mais de – 6 % versus– 3,5 % à l’arrêt de l’essai). Sans négliger la possibilité, comme le souligne Hertzel C. Gerstein (Hamilton, Canada)(3) dans l’éditorial accompagnant l’article, que l’ajout du critère supplémentaire « hospitalisation pour angor coronaire », peu fiable, ait contribué à noyer un éventuel signal de bénéfice. En effet, en excluant ce critère, l’incidence des événements cardiovasculaires graves est numériquement moindre, en faveur du groupe intensif, même si la différence n’est pas significative. Mais, l’ajout de ce critère était motivé par la nécessité d’augmenter la puissance statistique compte tenu du faible nombre d’événements cardiovasculaires graves enregistrés…Un débat sans issue !   De nombreuses analyses sont prévues, principalement sur les critères de jugement secondaires, les éventuelles différences selon les sous-groupes de patients DT2 (sexe, âge, IMC, origine ethnique), les traitements du diabète et les aspects médico-économiques.