HDL-cholestérol bas : attitude pratique et perspectives thérapeutiques

Un  HDL-cholestérol élevé est considéré comme un facteur de protection cardiovasculaire. Des études épidémiologiques ont, en effet, mis en évidence un lien inverse entre un HDL-C bas et le risque d’événements cardiovasculaires. Plus encore, chez des patients traités par statines et fibrates pour un LDL élevé, la diminution du risque cardiovasculaire est d’autant plus importante que le HDL est élevé. Abaisser le LDL-C et augmenter le taux de HDL lorsque celui-ci est bas est de fait une double stratégie intéressante. Mais avant toute considération thérapeutique, il convient chez un patient qui présente un HDL-C bas  de savoir s’il s’agit d’une anomalie athérogène (indépendamment des comorbidités). La reconstitution de l’histoire familiale apporte des arguments en ce sens lorsqu’elle fait état d’une morbi-mortalité cardiovasculaire importante. De même, un bilan cardiovasculaire non invasif permet une première estimation de ce risque.  Mais identifier la mutation génétique lorsque cela est possible est certainement le moyen le plus sûr d’établir le caractère athérogène de cette anomalie lipidique. Toutes, les mutations génétiques n’ont pas le même impact ; on peut par exemple avoir un taux de HDL quasi indosable et une mutation peu athérogène et inversement : certaines mutations (apoA1 Paris, apoA1 Milano, maladie de Tangier) sont peu ou pas athérogènes, d’autres ont une athérogénicité douteuse (défaut hétérozygote de ABCA1, défaut de LCAT sur LDL et HDL ou sur HDL (fish eyes disease) tandis que la plupart des mutations de l’apoA1 et les défauts de synthèse du HDL sont  très athérogènes. Des moyens thérapeutiques limités Les moyens non pharmacologiques pour augmenter le HDL-C ont au mieux un effet modeste. L’arrêt du tabac est certainement la première mesure à mettre en œuvre et la plus efficace (augmentation de 5 à 10 % du HDL).  La perte de poids augmente légèrement le taux de HDL (+ 0,009 mmol/kg perdu, poids stabilisé). La diététique a un impact faible en dehors de la réduction de la consommation d’alcool. L’activité physique a un effet modeste. Comme le montre une étude chez des diabétiques, la pratique intensive  d’aérobic (> 1 000 kcal/semaine pendant 8 semaines) entraîne une diminution de l’HbA1c (-0,6 %), des triglycérides (TG -0,3 mmol/l),de la pression artérielle (-6 mmHg) mais ne modifie ni le LDL-C ni le HDL-C. Les moyens pharmacologiques sont aussi limités. L’acide nicotinique (2 g/j) augmente de manière dose-dépendante le HDL-C (environ 20 %), les fibrates permettent également un gain d’environ 10 %,  l’élévation du HDL étant d’autant plus importante que le taux initial est bas. Les recommandations internationales (Eur Heart J 2011) préconisent, chez les patients qui sont à l’objectif pour le LDL-C et ont une hyperTG > 5 g/l, la prescription d’un fibrate, d’un oméga 3 (non remboursé) ou d’acide nicotinique. Chez les patients (LDL normalisé) qui ont une hyperTG > 1,5g/l et ou un HDL < 0,4 g/l et un haut risque vasculaire, il est recommandé soit d’utiliser un fibrate ou de l’acide nicotinique, soit d’intensifier le traitement hypolipémiant. D’autres thérapeutiques permettent d’augmenter le taux de HDL-C. Une association fixe de laropiprant et d’acide nicotinique a ainsi été mise au point afin de diminuer les effets indésirables (à type de flushs) induits par l’acide nicotinique. Elle fait preuve d’une même efficacité au plan lipidique que l’acide nicotinique seul avec une réduction notable des épisodes de flushs quelle que soit leur sévérité. Un vaste essai est actuellement mené afin de déterminer l’impact de cette association sur la survenue d’événements cardiovasculaires. Une nouvelle classe thérapeutique : les inhibiteurs de CETP Les inhibiteurs de la CETP (cholesterol ester transfer protein) constituent une autre classe thérapeutique en développement. Leur conception découle de la mise en évidence, au sein de familles japonaises porteuses de  mutations du gène de la CETP inactivant cette protéine, de taux très élevés de  HDL. L’essai  ILLUMINATE concernant un 1er inhibiteur de la CETP, le torcetrapib associé à l’atorvastatine,  a  été interrompu prématurément en raison d’une mortalité accrue ce, malgré une augmentation spectaculaire du HDL-C et un impact favorable sur les paramètres glycémiques. Actuellement, deux inhibiteurs de la CETP sont en cours de développement  avancé et n’ont pour l’instant pas montré de risque particulier. Le  dalcetrapib a fait l’objet de plusieurs essais de phase II à différentes doses vs placebo qui ont montré une augmentation de 31 % du HDL à la dose de 600 mg, seul ou en association avec des statines. Il n’y a pas d’effet significatif sur le LDL-C et aucun impact sur la pression artérielle contrairement au torcetrapib. D’ores et déjà, un programme d’essais  (DAL-HEART program) a été mis en œuvre chez des patients insuffisants cardiaques ou coronariens afin d’apprécier l’effet du dalcetrapib sur le risque d’événements cardiovasculaires, la fonction endothéliale, l’inflammation de la plaque d’athérome et la progression de l’athérosclérose ainsi que la tolérance de cet inhibiteur de la CETP. Les deux essais publiés ne montrent pas de dysfonction endothéliale provoquée avec cette molécule (au contraire du torcetrapib). L’anacetrapib a, quant à lui, fait l’objet d’un essai de 18 mois, randomisé en double aveugle contre placebo, chez 1 600 patients cardiovasculaires ou à haut risque cardiovasculaire ayant un taux de LDL corrigé sous statine1. Une diminution du LDL-C (-40 %) et une élévation du HDL-C (+ 138 % à 24 semaines ; p < 0,01) ont été observées avec cet inhibiteur de la CETP. Aucun effet délétère sur la pression artérielle, les électrolytes et l’aldostérone n’a été observé sous traitement. Un vaste essai  randomisé en double aveugle d’une durée de 4 ans incluant 30 000 sujets  à risque cardiovasculaire a été entrepris afin de comparer le bénéfice de l’anacetrapib (100 mg/j) associé à l’atorvastatine versus atorvastatine seule (+ placebo) en termes de morbi-mortalité cardiovasculaire. Symposium avec le soutien des laboratoires MSD et la participation de M. Krempf (Nantes) et E. Bruckert (Paris)