Stratégie de traitement du diabète de type 2 - Intérêt de la bithérapie hypoglycémiante précoce

Diabète de type 2 : une maladie évolutive   L’insulinorésistance existe dès le début de la maladie, est d’emblée maximale et reste relativement constante au cours de l’évolution. En revanche, le déficit bêtacellulaire, responsable de l’anomalie de l’insulinosécrétion, est mineur au début et va s’aggraver progressivement au cours du temps. La vitesse de dégradation de l’insulinosécrétion dépend principalement de facteurs génétiques, non encore clairement déterminés, mais aussi de facteurs d’environnement, avec principalement l’équilibre glycémique et lipidique. En effet, l’hyperglycémie ou l’hyperlipidémie sont responsables de ce qu’on appelle la glucotoxicité et la lipotoxicité, délétères sur l’insulinosécrétion bêtapancréatique. Cela signifie que, malgré une prédisposition génétique conditionnant la vitesse de dégradation de l’insulinosécrétion dans le diabète de type 2, l’équilibre métabolique avec, en particulier, la glycémie et le bilan lipidique sanguin, sont susceptibles d’influer sur la fonction et la masse bêtacellulaire. En effet, un bon équilibre glycémique et lipidique peut ralentir la dégradation de l’insulinosécrétion. Par ailleurs, l’équilibre glycémique conditionne aussi le développement des complications du diabète. Le diabète de type 2 est donc une maladie évolutive avec perte progressive des cellules bêtapancréatiques et altération de l’insulinosécrétion au cours du temps. On peut donc s’attendre à une escalade thérapeutique nécessaire pour maintenir un équilibre métabolique satisfaisant, au long de l’évolution. L’étude de l’UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), étude prospective britannique concernant le diabète de type 2, a bien montré qu’au moment de la découverte d’un diabète de type 2, il existe déjà une altération de 50 % de la fonction bêtapancréatique ; puis la dégradation se poursuit progressivement au long du suivi de l’étude (figure 1). Cette dégradation est inexorable, quel que soit le type de traitement proposé au patient. En effet, si l’on regarde le pourcentage de patients maintenant une hémoglobine glyquée inférieure à 7 % selon la durée de suivi de l’étude, celui-ci est de 45 % après 3 ans, 26 % après 6 ans et 15 % seulement après 9 ans. Dans cette étude, il a été aussi mis en évidence les limites de la monothérapie. En effet, le pourcentage de patients maintenant une hémoglobine glyquée inférieure à 7 % après 9 années d’étude, n’est que de 24 % avec les sulfamides hypoglycémiants seuls, 28 % avec l’insuline seule et 13 % après la metformine seule (figure 2). Figure 1. L’histoire naturelle du diabète de type 2 : une perte progressive de la fonction β cellulaire. Le déficit de l’insulinosécrétion (mesuré dans l’UKPDS par la méthode HOMA) s’installe progressivement avant le diagnostic de diabète et continue de s’aggraver au fil des années. Figure 2. Nombre des patients de l’UKPDS sous monothérapie atteignant l’objectif de HbA1c < 7 %. Traitement du diabète de type 2 : état des lieux en France   Malgré ces résultats, l’enquête de la CNAM, en 2000, révèle que 60 % des patients diabétiques de type 2 en France sont traités par une monothérapie. Les sulfamides hypoglycémiants seuls sont prescrits dans 39 % des cas, les biguanides seuls dans 17 % des cas et les inhibiteurs des alphaglucosidases seuls dans environ 4 % des cas. La bithérapie représente 33,5 % des cas avec principalement l’association sulfamides hypoglycémiants et biguanides. La trithérapie représente 6,6 % des cas. Malheureusement, cette stratégie ne permet pas d’obtenir un résultat thérapeutique suffisant. En effet, l’enquête de la CNAM, en 2000, et l’étude DIASTEP, en 2001, montrent que seulement 32 % des patients ont une hémoglobine glyquée inférieure ou égale à 6,5 %, 42 % des patients ont une hémoglobine glyquée entre 6,6 et 7,9 %, alors que 25,5 % des patients présentent une hémoglobine glyquée supérieure à 8 %. On peut s’interroger sur les raisons de ces résultats décevants. La principale est certainement la mauvaise prise en charge de l’aspect évolutif de la maladie. Cependant, d’autres raisons peuvent être évoquées : des médicaments mal adaptés à la physiopathologie de la maladie, une physiopathologie hétérogène, une mauvaise application des recommandations ou une mauvaise observance des traitements par les patients.   Stratégies de prise en charge   La stratégie actuelle : additive, basée sur l’échec Les recommandations de l’ANAES actuelles, en attendant les prochaines, proposent pour objectif une hémoglobine glyquée inférieure ou égale à 6,5 %. La prise en charge est réalisée par étapes successives en fonction de l’évolution de la maladie et du niveau d’hypergly­cémie. Le passage à l’étape suivante est envisagé si l’hémoglobine glyquée est supérieure à 6,5 % lors de deux contrôles à 3-4 mois d’intervalle, avec une discussion du bénéfice et des inconvénients de l’intensification du traitement pour une hémoglobine comprise entre 6,5 et 8 %, en fonction du profil du patient. Il s’agit d’une stratégie additive avec : – en étape n° 1, la diététique et l’activité physique, – en étape n° 2, une monothérapie (plutôt biguanides si le patient est en surpoids, plutôt insulinosécréteur si le poids est normal), – en étape n° 3, la bithérapie, – enfin en étape n° 4, l’insulinothérapie. Cependant, cette stratégie thérapeutique est basée sur l’échec, puisqu’on attend la remontée de l’hémoglobine glyquée pour passer à l’étape suivante. Or, nous avons vu que l’équilibre glycémique était important, non seulement pour prévenir le risque de complications du diabète, mais aussi pour ralentir la vitesse de dégradation de l’insulinosécrétion. Il faut donc s’attendre à une difficulté croissante pour équilibrer la glycémie s’il existe une dérive de l’hémoglobine glyquée.   La stratégie basée sur l’objectif HbA1c ≤ 6,5 % En conséquence, il faut proposer une stratégie thérapeutique basée sur l’objectif glycémique d’une hémoglobine glyquée inférieure ou égale à 6,5 %. En effet, si l’on vise la normalisation glycémique dès le début de la stratégie thérapeutique, il sera d’autant plus facile de maintenir un bon équilibre glycémique au cours du temps. Cette stratégie basée sur l’objectif glycémique sous-entend le recours à une bithérapie plus précoce dans l’arbre décisionnel ; après les règles hygiéno-diététiques, une monothérapie sera prescrite si l’hémoglobine glyquée reste supérieure à 6,5 % malgré ces mesures. Cette monothérapie sera le plus souvent la metformine puisque, dans la forme commune de diabète, un surpoids est le plus souvent associé. Pour maintenir une hémoglobine glyquée inférieure à 6,5 % et sans attendre une remontée de la glycémie, le recours à une bithérapie précoce sera nécessaire. Cette bithérapie sera : – soit l’association metformine et insulinosécréteur si l’hyperglycémie est plus marquée, le poids moins élevé, – soit une association metformine et glitazone s’il existe un surpoids important avec éventuellement d’autres éléments d’un syndrome métabolique. Le recours à une bithérapie précoce pour maintenir une hémoglobine glyquée quasi normale facilitera l’équilibre glycémique à plus long terme grâce à l’action sur la glucotoxicité.   En conclusion   La bithérapie antidiabétique précoce répond à la physiopathologie du diabète de type 2, et en particulier à son caractère évolutif. Par ailleurs, on connaît maintenant le lien entre le taux d’hémoglobine glyquée et le risque de complications. L’objectif d’une hémoglobine glyquée quasi normale permettra sans doute de prévenir le risque de complications du diabète. Par ailleurs, le rôle des associations médicamenteuses fixes sera très probablement favorable pour une meilleure application des recommandations et pour le recours à une bithérapie antidiabétique plus précoce.