Le HDL-cholestérol, marqueur du risque coronaire

Ces dernières permettent de réduire en moyenne le risque de survenue d’accident coronaire de 30 % en parallèle avec une diminution moyenne du LDL-cholestérol de 35 %. Cependant, il existe, chez les patients traités par statines, un risque coronaire résiduel (compris entre 60 et 70 %) qui pose logiquement la question de l’existence d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, en particulier lipidiques. À ce titre, la diminution du HDL-cholestérol apparaît comme un facteur de risque coronaire important comme l’ont confirmé les recommandations du National Cholesterol Education Program. Ces recommandations considèrent un niveau de HDL-cholestérol < 0,40 g/l chez l’homme et < 0,50 g/l chez la femme comme un facteur de risque cardiovasculaire. À l’inverse, un taux de HDL-cholestérol > 0,60 g/l est considéré comme un facteur protecteur d’atteinte cardiovasculaire. La reconnaissance du rôle protecteur du HDL-cholestérol vis-à-vis de l’atteinte coronaire repose sur des données épidémiologiques et physiopathologiques solides, confortées par les résultats d’études d’intervention. Données épidémiologiques La relation inverse entre le taux plasmatique de HDL-cholestérol et le risque de survenue d’accident coronaire a été clairement démontrée par de nombreuses études épidémiologiques, telles les études de Framingham, MRFIT et PROCAM. Ainsi, dans l’étude PROCAM, le risque cardiovasculaire, chez des hommes âgés de 40 à 65 ans, est multiplié par 3,6 lorsque le HDL-cholestérol est < 0,35 g/l.  Une métaanalyse de ces grandes études épidémiologiques a montré qu’une augmentation du taux plasmatique de HDL-cholestérol de 1 mg/dl est associée à une réduction du risque coronaire de 2 % chez les hommes et de 3 % chez les femmes. L’augmentation du risque cardiovasculaire associée à la baisse du HDL-cholestérol est indépendante des triglycérides et du LDL-cholestérol. Les études épidémiologiques attirent aussi notre attention sur la grande prévalence de l’hypo-HDLémie chez les patients coronariens. Dans l’étude de Framingham, 57 % des hommes ayant présenté un accident coronaire avaient un taux de HDL-cholestérol < 0,4 g/l. Dans la population générale, la fréquence de taux abaissés de HDL-cholestérol est élevée. Ainsi, aux États-Unis, 35 % des hommes et 15 % des femmes présentent un HDL-cholestérol < 0,40 g/l. Les taux bas de HDL-cholestérol s’inscrivent parfois dans le cadre d’hypo-HDLémies familiales, mais le plus souvent s’intègrent dans un syndrome métabolique associé à une augmentation des triglycérides, à une obésité abdominale et à une résistance à l’insuline. Propriétés anti-athérogènes du HDL-cholestérol Le rôle protecteur du HDL-cholestérol vis-à-vis des maladies cardiovasculaires s’explique par plusieurs mécanismes. Figure. Voie de retour du cholestérol : HDL Rôle majeur dans la voie de retour du cholestérol Les particules HDL ont un rôle central dans la voie de retour du cholestérol vers le foie. Les HDL sont produites par les hépatocytes sous forme de particules discoïdales de petite taille, très pauvres en lipides (HDL naissantes). Ces dernières reçoivent des cellules périphériques du cholestérol libre et des phospholipides. Cette étape fait intervenir un transporteur ABC-A1 (ATP Binding Cassette Transporter A1) permettant le transfert du cholestérol libre et des phospholipides du cytoplasme cellulaire vers les particules HDL. Ces dernières vont ainsi progressivement se charger en cholestérol libre qui, au sein de la lipoprotéine, est estérifié sous l’action de la LCAT (Lecithin Cholesterol Acyl Transferase), donnant naissance au HDL3. La fusion de deux particules HDL3, sous l’action de la PLTP (Phospholipid Transfer Protein) donne naissance à une particule HDL2 (ou HDL de grande taille). Les HDL2, riches en esters de cholestérol, sont dégradées par la lipase hépatique et la lipase endothéliale, induisant la formation de particules HDL résiduelles (remnants) qui sont captées par le foie après fixation sur le récepteur SRB1 (Scavenger Receptor Class B Type 1). Ainsi, les HDL permettent la capture du cholestérol dans les tissus périphériques et son retour vers le foie en vue de son élimination. Cette voie métabolique majeure rend compte du rôle protecteur des HDL vis-à-vis de l’athérosclérose. Le rôle majeur de la voie de retour du cholestérol dans la protection cardiovasculaire est appuyé par de nombreuses études chez l’animal. C’est ainsi que la surexpression du gène de l’apo A1 humaine chez des souris ou des lapins transgéniques est associée à une augmentation franche du HDL-cholestérol ainsi qu’à une réduction des lésions d’athérosclérose. Plusieurs études laissent penser que les HDL, en favorisant la voie de retour du cholestérol, réduiraient le contenu lipidique des plaques d’athérome, les rendant ainsi plus stables et moins susceptibles de rupture. En effet, une diminution de 50 % des lésions athérosclérotiques de l’aorte est obtenue chez le lapin, après infusion de particules HDL. Propriétés anti-oxydantes des HDL De nombreuses études ont clairement mis en évidence le rôle délétère des LDL oxydées. En effet, celle-ci sont facilement captées par les macrophages, par l’intermédiaire des récepteurs éboueurs (scavengers), favorisant ainsi la formation de cellules spumeuses, qui font le lit de la plaque d’athérome. Les LDL oxydées favorisent le chimiotactisme des monocytes, en augmentant la formation de molécules d’adhésion (par exemple : ICAM-1, Inter-Cellular Adhesion Molecule 1). Les LDL oxydées stimulent la production de cytokines par les macrophages, tels le TNFα ou l’interleukine 1, ce qui amplifie la réaction inflammatoire du processus d’athérosclérose. Par ailleurs, les LDL oxydées s’opposent à l’effet vasodilatateur du NO (oxyde nitrique) et favorisent la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses. Les particules HDL possèdent des propriétés anti-oxydantes, réduisant l’oxydation des LDL. Cet effet serait lié à la présence, au sein des particules HDL, d’enzymes dotées d’un pouvoir anti-oxydant, telle la para-oxonase. En effet, une augmentation de l’activité de la para-oxonase a été mise en évidence chez les animaux transgéniques surexprimant l’apo A1 humaine. Par ailleurs, une diminution significative des lésions d’athérosclérose est observée chez les souris transgéniques surexprimant la para-oxonase. Action des HDL sur l’endothélium Les anomalies de fonctionnement de l’endothélium, en particulier la diminution de la vasodilatation endothélium-dépendante, favorisent la survenue d’accidents cardiovasculaires. Certains travaux ont mis en évidence un effet direct du HDL-cholestérol sur la vasodilatation endothéliale. De façon intéressante, il est noté une restauration de la vasodilatation endothéliale après augmentation des taux plasmatiques de HDL-cholestérol, chez des patients dyslipidémiques. Cet effet pourrait s’expliquer par une stimulation directe par les HDL de la NO synthase. Propriétés antithrombotiques Les particules HDL présentent des propriétés antithrombotiques. En effet, elles réduisent l’activation du facteur tissulaire et du facteur X. Les HDL augmentent significativement l’inactivation des facteurs Va et VIIIa par la protéine C activée et la protéine S avec, pour conséquence, une réduction de la formation de thrombine. Par ailleurs, il est observé, sous l’effet des HDL, une diminution de l’adhésion et de l’activation des plaquettes. Résultats des études d’intervention Les études d’intervention ayant cherché à préciser l’effet de l’augmentation du HDL-cholestérol sur la réduction du risque cardiovasculaire sont peu nombreuses. Nous disposons des résultats de deux grandes études réalisées avec les fibrates, agents agonistes PPARα. - Dans l’étude d’Helsinki en prévention primaire, le traitement par gemfibrozil a permis une augmentation moyenne du HDL-cholestérol de 12 % et une réduction de 34 % des accidents coronaires. Dans cette étude, une association entre l’augmentation du HDL-cholestérol et la réduction du risque d’accident coronaire, indépendamment des modifications des triglycérides et du LDL-cholestérol, est clairement démontrée. Pour chaque augmentation du HDL-cholestérol de 1 %, il est observé une réduction de 3 % du risque d’accident coronaire.   - L’étude de prévention secondaire VAHIT a montré, sous gemfibrozil, une diminution significative de 22 % des accidents coronaires, associée à une augmentation du HDL-cholestérol de 6 %. Dans cette étude, une relation directe entre l’augmentation du HDL-cholestérol et la réduction du risque d’accident coronaire a été authentifiée, indépendamment des variations du LDL-cholestérol et de triglycérides. Au total À partir de données épidémiologiques et physiopathologiques solides, les valeurs basses de HDL-cholestérol sont reconnues comme un facteur de risque coronaire indépendant. Le bénéfice de l’augmentation du HDL-cholestérol sur la réduction du risque cardiovasculaire est appuyé par les résultats d’études d’intervention, encore peu nombreuses et devrait être conforté par des études en cours. Références disponibles sur demande auprès de la rédaction.