Le système FreeStyle® Libre : la révolution diabétologique est en marche !

En quelques mots, le système FSL est composé d’un capteur couplé à un transmetteur, d’un lecteur et d’un logiciel. Le capteur FSL fonctionne, comme tous les capteurs de glucose interstitiel, grâce à la glucose oxydase qui enduit la canule sous-cutanée, mais sa technologie et son mode de fabrication parfaitement reproductibles permettent une utilisation pendant 14 jours sans aucune calibration grâce à un étalonnage d’usine. Cette durée d’utilisation particulièrement longue et l’obtention de résultats une heure après insertion sans aucune calibration, au début ou pendant toute la durée de port, font de ce capteur un système unique. En effet, tous les autres capteurs de glucose interstitiel nécessitent au moins deux calibrations quotidiennes via la réalisation par le patient de glycémies capillaires. Le lecteur FSL permet au patient un accès intermittent à la mesure continue du glucose à chaque scan. En effet, contrairement aux autres systèmes de mesure du glucose interstitiel CGM (continuous glucose monitoring) pour lesquels l’information glucose est transférée automatiquement en continu du capteur vers le lecteur, le système FSL est actuellement le seul représentant de la catégorie FGM (flash glucose monitoring) où l’information glucose est récupérée activement par le patient s’il le souhaite. Ainsi, à chaque scan, le patient obtient 3 informations : la valeur instantanée du glucose interstitiel, l’historique du glucose interstitiel des 8 dernières heures (sous forme d’un graphe) et la pente d’évolution actuelle du glucose interstitiel (sous forme d’une flèche de tendance). Le patient dispose alors d’une information dynamique lui permettant de comprendre son profil des dernières heures et d’anticiper l’évolution de son taux de glucose à venir. Alors que le capteur FSL ne dispose que d’une mémoire flottante de 8 heures, le lecteur FSL conserve jusqu’à 90 jours de données, implémentées à chaque scan. Le patient et/ou le médecin peuvent télécharger le lecteur et exploiter l’ensemble des données grâce au logiciel FSL. Ce logiciel, commun au médecin et au patient, est en téléchargement gratuit sur internet. Il présente les données mémorisées dans le lecteur sous forme de rapports de synthèse et de données détaillées jour après jour. Parmi les rapports disponibles, on retiendra notamment l’AGP (ambulatory glucose profile) qui est un rapport de synthèse graphique et statistique, l’estimation de l’HbA1c et la représentation graphique de l’exposition à l’hypoglycémie. Quelles preuves de fiabilité pour le système FSL? Études réalisées dans le cadre du développement Plusieurs études de fiabilité ont été réalisées par Abbott dans le cadre du développement de ce dispositif. Hoss et coll. ont tout d’abord montré que le MARD (mean absolute relative difference) du capteur FSL, comparativement aux glycémies capillaires, n’était pas différent selon que le système était calibré une seule fois au moment de la production d’usine, ou était calibré quotidiennement (MARD : 10,4 vs 10,9 %, respectivement)(1). Ensuite, cette même équipe a montré la stabilité du MARD sur 14 jours d’utilisation, une fois encore, sans différence lorsque le système était, ou non, calibré en cours d’utilisation (13,9 vs 12,2 %, respectivement). De plus, le pourcentage de valeurs dans la zone A de la grille de Clarke était également superposable, avec ou sans calibration (84 vs 88 %)(2). Une troisième étude du même groupe a confirmé la bonne performance du capteur FSL grâce à une calibration d’usine utilisée pour le même lot de capteurs, cette particularité étant expliquée, dans cette publication, par la reproductibilité du procédé de fabrication des capteurs et la technologie enzymatique utilisée(3). Bailey et coll. ont également rapporté une étude de fiabilité incluant 72 patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 dont les données de glucose interstitiel fournies par le FSL ont été comparées à des valeurs de glycémie plasmatique ainsi qu’à des glycémies capillaires. Au total, ce ne sont pas moins de 12 000 glycémies plasmatiques et 13 000 glycémies capillaires qui ont été pairées à des valeurs de glucose interstitiel avec un MARD de 12,0 et 12,1 % et un pourcentage de valeurs en zone A et B de la grille de Clarke de 99,0 et 99,7 %, respectivement. De plus, le « lag » ou retard du glucose interstitiel par rapport aux variations des glycémies plasmatiques a été mesuré à 4,5 ± 4,8 min dans cette étude (figure 1)(4). Figure 1. Grille d’erreur de Clarke des données FSL comparativement à des valeurs de glycémies capillaires (d’après(4)). Avec la même méthodologie, des résultats quasi-identiques ont été rapporté dans une étude chinoise portant sur une population exclusivement asiatique de 45 sujets adultes atteints de diabète de type 1 et de type 2(5). La fiabilité du capteur FSL a également été évaluée dans une population pédiatrique composée de 89 enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans, tous atteints de diabète de type 1. En comparaison des glycémies capillaires, le MARD et le pourcentage de valeurs en zones A et B étaient, pour les valeurs de glucose interstitiel mesurées par le FSL, de 13,9 et 99,4 % respectivement(6). Une autre étude s’est intéressée aux femmes enceintes, avec 24, 11 et 39 femmes atteintes de DT1, DT2 et diabète gestationnel respectivement. Une fois encore, le comparateur était représenté par des glycémies capillaires. Le MARD et le pourcentage de valeurs en zones A et B pour les données FSL étaient dans cette étude de 11,8 et 99,8 %, respectivement, sans différence observée pour ces deux paramètres lors de l’analyse en sous-groupe par type de diabète. D’autres analyses de sensibilité ont montré une constance de ces résultats de fiabilité, quels que soient l’âge des patientes, leur IMC, le stade de la grossesse ou encore l’utilisation ou non d’insuline(7). Il faut souligner que toutes les études précitées ont été au minimum sponsorisées, voire réalisées par Abbott dans le cadre du plan de développement du système FSL. Études indépendantes du concepteur Il est donc intéressant de disposer d’études indépendantes de fiabilité, pour lesquelles la firme Abbott n’a pas été impliquée. Pour les différentes études citées ci-dessous, le système FSL commercialisé a été utilisé selon les recommandations du fabricant, c’est-à-dire sans aucune calibration. Une étude suédoise a comparé les résultats du FSL avec des glycémies capillaires réalisées 6 fois par jour, simultanément aux scans. Cinquante-huit adultes atteints de diabète de type 1 ont ainsi pu être explorés. Le MARD global était de 13,2 %, avec des valeurs superposables la première et la deuxième semaine d’utilisation du capteur (13,6 et 12,7 %, respectivement). Les auteurs ont également analysé les résultats par sous-groupe de glycémies capillaires, trouvant un MARD de 20,3, 14,7 et 9,6 % pour des glycémies capillaires < 70, 70-180 et > 180 mg/dl, respectivement(8). Deux études indépendantes pédiatriques très récentes sont également disponibles, portant chacune sur environ 70 enfants et adolescents. Alors que le pourcentage de valeurs dans les zones A et B des grilles d’erreurs de Clarke sont superposables dans ces deux études (98,7 et 99 %), le MARD est plus élevé dans l’étude de Massa et coll. (16,7 %), alors qu’il est de 13,5 % dans l’étude de Szadkowska et coll.(9,10). Une autre équipe a évalué la fiabilité du FSL dans la situation très particulière de la réanimation chirurgicale cardiaque. Pour ce faire, 26 patients ont été équipés du système FSL dont les résultats de glucose interstitiel ont été pairés avec des glycémies plasmatiques pendant les 24 premières heures encadrant le geste de chirurgie cardiaque. Les auteurs ont trouvé 99,1 % de valeurs de glucose interstitiel dans les zones A et B de la grille d’erreur de Clarke mais l’écart moyen des valeurs de glucose interstitiel par rapport à la référence plasmatique était de - 43,4 ± 20 mg/dL, le lecteur FSL sous-évaluant les valeurs de glucose dans cette situation particulière(11). Ancona et coll. ont également testé la fiabilité FSL en réanimation, chez 8 patients diabétiques, en comparaison de glycémies plasmatiques ou capillaires. La fiabilité semblait satisfaisante dans cette étude avec 97,8 % des valeurs dans les zones A et B de la grille d’erreur de Clarke(12). Il faut souligner que l’utilisation du FSL était singulière dans ces études en soins intensifs, ce système ayant été développé pour une utilisation ambulatoire et non en situation hospitalière, a fortiori en réanimation. Par ailleurs, plusieurs études indépendantes ont comparé, face à face, différents systèmes de mesure du glucose interstitiel, dont le système FSL. Dans chacunede  ces études, les différents systèmes CGM explorés étaient comparés à une mesure de référence (glycémie capillaire ou glycémie plasmatique). Ainsi, le MARD du FSL était de 16,6 vs 19,0 % en comparaison du Dexcom G4® ; 13,2 vs 21,4 % en comparaison du Minimed Enlite® et 12,3 vs 9,8 % en comparaison du Dexcom G5®(13-15). Dans cette dernière étude, outre le MARD, les auteurs ont également comparé les résultats de la grille d’erreur de Clarke entre les deux systèmes, montrant que le pourcentage de valeurs en zone A et A-B étaient de 74,7 et 99,0 % pour le FSL comparé à 82,2 et 98,6 % pour le Dexcom G5(15). Enfin, une étude très récente a comparé la fiabilité du FSL selon la zone d’implantation du capteur. Pour ce faire, sur une population de 23 patients diabétiques, les auteurs ont utilisé simultanément trois FSL implantés sur le bras, l’abdomen et la cuisse. Les résultats de glucose interstitiel obtenus sur ces 3 sites étaient comparés à des glycémies capillaires. Les MARD calculés étaient de 11,8 ± 12,0 %, 18,5 ± 18,4 % et 12,3 ± 13,8 % et les pourcentages de valeurs en zone A de la grille de Clarke étaient de 84,9, 69,4 et 84,5 % pour les capteurs implantés dans le bras, l’abdomen et la cuisse, respectivement(16). La conclusion de ce travail indépendant est qu’il est possible d’implanter les capteurs FSL, avec une fiabilité identique, dans le bras ou dans la cuisse. En revanche, la paroi abdominale donnant un résultat significativement moins fiable, il semble prudent de déconseiller aux patients d’utiliser cette zone d’implantation pour le système FSL. Quelles preuves d’efficacité pour le système FSL ? L’étude d’efficacité du système FSL pour le DT1 a été publiée en 2016 (IMPACT Study), rapportant l’évaluation de 239 patients DT1 (1/3 sous pompe à insuline) dont l’HbA1c initiale était ≤ 7,5 %. Ces patients étaient randomisés pour utiliser le FSL ou poursuivre les autocontrôles glycémiques classiques. Au terme des 6 mois de cette étude, les patients du groupe FSL avaient une réduction significative de 38 % du temps passé en hypoglycémie (< 70 mg/dl), sans modification de la dose totale d’insuline. Il faut souligner que ce bénéfice survenait très précocement, dès les premiers jours de l’utilisation du premier capteur, alors que l’éducation des patients à l’utilisation de ce système était principalement orientée vers la gestion technique du dispositif. Ces constatations suggèrent que l’utilisation du FSL permet au patient de modifier son traitement et/ou son hygiène de vie, de façon rapide et intuitive(17). De plus, parmi les critères secondaires d’évaluation, le temps passé dans la cible était augmenté et la variabilité était réduite dans le groupe FSL. Il faut rappeler que l’étude IMPACT n’avait pas inclus de patients ne ressentant plus leurs hypoglycémies, situation à haut risque d’hypoglycémies sévères. Ainsi, une étude spécifiquement dédiée aux patients à haut risque d’hypoglycémie sévère a également été réalisée. Ces patients DT1 avaient présenté au moins 1 épisode d’hypoglycémie sévère dans les 12 derniers mois ou n’avaient pas une perception optimale de leurs hypoglycémies (score de Gold ≥ 4). Un total de 40 patients DT1 traités par multi-injection a ainsi été randomisé pour utiliser le système FSL ou le capteur Dexcom G5®, un système CGM classique délivrant des alertes au patient en cas de phénomène hypo/hyperglycémique selon des seuils prédéfinis(18). Dans cette population particulière à haut risque d’hypoglycémie sévère, le Dexcom G5®, comparé au FSL, permettait une plus grande réduction du temps passé en hypoglycémie (-4,3 %), notamment en période nocturne, lorsque la présence d’alertes peut permettre de mettre en évidence des épisodes hypoglycémique passés inaperçus antérieurement. Une étude pivot a également été réalisée chez des patients DT2 (REPLACE Study), montrant un résultat similaire à l’étude IMPACT sur la réduction des hypoglycémies. En effet, parmi les 224 participants à cette étude, les patients du groupe FSL ont présenté une réduction de 43 % du temps passé en hypoglycémie. En revanche, l’HbA1c, qui était le critère d’évaluation principal de cette étude, n’était pas différente entre les deux groupes (FSL ou glycémie capillaire) à la fin des 6 mois de suivi, cette absence d’efficacité sur l’HbA1c s’expliquant probablement par la réduction importante des hypoglycémies(19). Afin de compléter les données de ces études randomisées prospectives, Dunn T et coll. Ont analysé une large base de données européenne, contenant les données d’utilisation en vie réelle de centaines de milliers de patients équipés du FSL. Ainsi, à partir de 392 187 678 mesures de glucose interstitiel enregistrées automatiquement et de 64 288 918 scans réalisés grâce à 55 343 lecteurs FSL, soit plus de 86 millions d’heures de surveillance de glucose interstitiel, les auteurs ont pu déterminer que le nombre moyen de scans quotidien par patient était de 16,3, dont 80 % étaient réalisés dans la journée (06h00 - 24h00) et seulement 20 % la nuit (24h00 - 06h00), soit 1,6 scans nocturnes en moyenne. En outre, une plus grande fréquence de scans était associée à une plus faible HbA1c estimée, à une diminution du temps passé en hyper- et hypoglycémie, ainsi qu’à une augmentation du temps passé en normoglycémie (figure 2). Une fois encore, comme dans les études prospectives, les données de vraie vie ont confirmé que la réduction du temps en hypoglycémie s’opérait très rapidement en quelques jours dès la mise en place du premier capteur FSL(20). Figure 2. Temps passé en hypoglycémie (< 3,9 mmol/l soit < 70 mg/dl) au cours des 14 jours d’utilisation du premier capteur FSL en vie réelle (d’après(20)). Quels apports du FSL dans la pratique quotidienne ? Au-delà des résultats de fiabilité, d’efficacité ou d’analyse du « big data » du système FSL, l’arrivée de ce système représente un tournant évident pour la diabétologie, probablement d’une portée équivalente à l’avènement des lecteurs de glycémies capillaires dans les années 80. En effet, le système FSL facilite l’autosurveillance des patients du fait : – de son caractère mini-invasif ne nécessitant plus la réalisation de glycémies capillaires (même pas de calibration, à la différence des autres systèmes CGM) ; – de la grande fréquence à laquelle les informations de glucose interstitiel peuvent être obtenues lorsque le patient effectue des scans répétés ; – de l’information dynamique procurée par l’analyse intuitive de la courbe des 8 dernières heures, de la valeur de glucose interstitiel et de la flèche de tendance. Grâce à ces éléments, le patient est maintenant en mesure de mieux apprécier son profil de glucose et d’en anticiper les variations grâce à des scans répétés. Passées les premières heures d’utilisation où quelques patients comparent les résultats du capteur avec un contrôle de glycémie capillaire, la plupart des utilisateurs du FSL font rapidement confiance à ce système et apprennent à raisonner avec les informations scannées. Il est fréquent d’observer des patients qui ne se surveillaient peu ou quasiment plus et qui reprennent une autosurveillance régulière grâce au confort d’utilisation du FSL. Pour les soignants, la diffusion maintenant large du FSL représente également une modification profonde des pratiques. En effet, disposer des profils de glucose interstitiel de tous ces patients lors des consultations ou des hospitalisations suscite des modifications thérapeutiques ciblées avec la possibilité d’évaluer rapidement l’effet de ces changements grâce à un nouveau téléchargement des données quelques jours ou semaines plus tard. L’utilisation croissante des systèmes de mesure du glucose interstitiel en continu fait d’ailleurs émerger de nouveaux paramètres d’évaluation et de suivi de l’équilibre glycémique avec notamment le temps dans la cible (Time in Range [TIR] pour les anglophones), le temps en hypoglycémie et la variabilité glycémique (dont le gold standard d’évaluation clinique repose désormais sur le coefficient de variabilité (CV)). Ces nouveaux paramètres CGM de suivi du diabète ont été standardisés dans un consensus international qui fait maintenant référence en la matière(21). Il est même possible d’anticiper que l’usage du dosage de l’HbA1c sera probablement réduit dans les années à venir, les informations issues des CGM étant probablement plus informatives, délivrant des renseignements à la fois sur l’exposition à l’hyperglycémie, l’hypoglycémie et la variabilité glycémique. Les équipes diabétologiques d’éducation thérapeutique doivent s’adapter à l’arrivée massive du FSL. En effet, il est indispensable de modifier les contenus éducatifs des sessions « pompe à insuline » ou encore « insulinothérapie fonctionnelle » en intégrant ce nouvel outil aux programmes de formation. De plus, l’appropriation des données CGM est indispensable, cet outil étant au cœur des développements thérapeutiques à venir avec notamment le pancréas artificiel technologique (boucle fermée hybride). Enfin, la facilité d’échange des informations CGM grâce aux plateformes « cloud » de téléchargement de ces données (comme la plateforme LibreView pour le FSL) ouvre des perspectives télémédicales qui participeront probablement à modifier les parcours de soins des patients atteints de diabète. Conclusion L’utilisation du FreeStyle® Libre constitue une des premières étapes de la révolution technologique du diabète. Pour participer à cette mutation, les acteurs de la communauté diabétologique doivent rapidement s’approprier ces innovations technologiques et les intégrer à leurs pratiques et aux parcours de leurs patients.