Regain d’intérêt pour les acides biliaires

Le rôle physiologique des acides biliaires ne se limite pas à la solubilisation des lipides dans l’intestin. Ils participent au métabolisme hépatique des lipides et diminuent la synthèse des triglycérides, en tant que molécules de signalisation en activant un récepteur nucléaire, FXR ; ce sont des facteurs de transcription qui régulent leur propre synthèse résultant de la dégradation du cholestérol. Des travaux ont permis de mieux comprendre leur implication dans le métabolisme énergétique, notamment depuis la découverte d’un récepteur nucléaire, TGR5. L’activation de ce récepteur par les acides biliaires contrôle l’activité de la déïodinase, qui est responsable de la conversion de la T4 en T3 (hormone thyroïdienne active) dans le tissu adipeux brun et le muscle ; il en résulte une augmentation de la dépense énergétique et une diminution de la masse grasse. La recherche d’acides biliaires plus spécifiques de TGR5 a abouti à identifier  un dérivé semi-synthétique de l’acide cholique, l’acide 6a-éthyl-23(S) métylcholique (EMCA, INT-777), agoniste puissant de TGR5 dont l’activation permet de diminuer la masse grasse en augmentant la dépense énergétique. Toutefois, l’activation de TGR5 ne se limite pas à ses effets sur le tissu adipeux brun et le muscle. Les expérimentations réalisées avec ce dérivé de l’acide cholique montrent que l’activation de TGR5 stimule la sécrétion de GLP-1 par les cellules L de l’intestin ; l’activation de ce récepteur par les acides biliaires serait donc impliquée dans la régulation du métabolisme glucidique en stimulant l’activité incrétine. L’effet le plus spectaculaire de l’activation de TGR5 s’exerce au niveau du foie, en empêchant l’accumulation des graisses, si bien que cette voie pourrait constituer une perspective thérapeutique intéressante dans les stéatoses hépatiques (NASH). L’activation du récepteur TGR5 s’exerce aussi au niveau des macrophages par une diminution des marqueurs de l’inflammation, laquelle pourrait participer à un effet anti-athérosclérotique. Les agonistes du récepteur TGR5 suscitent donc un intérêt particulier dans le contrôle des désordres métaboliques (syndrome métabolique, obésité, diabète) : en activant la conversion de la tétraïodothyronine en sa forme active, ils pourraient favoriser la perte de poids ; grâce à leur effet incrétine, ils pourraient augmenter la sécrétion d’insuline ; leur effet anti-inflammatoire démontré au niveau des macrophages permettrait de lutter contre l’athérosclérose. Ajoutons que les acides biliaires ne sont pas les seules molécules ayant démontré un effet sur le récepteur TGR5 ; les triterpénoïdes, composés phytochimiques retrouvés dans presque toutes les plantes (tel l’acide ursolique) sont également dotés de cet effet.