Intensification thérapeutique par l’association insuline et analogues du GLP-1 : état des lieux en 2022

Le contrôle insuffisant d’un diabète de type 2 par une bithérapie orale associée aux règles hygiéno-diététiques recommandées nécessite une intensification thérapeutique. S’ouvre alors la voie de l’injectable et les freins des patients pour ces médicaments. Les recommandations de la HAS (2013)(1) proposent d’associer insuline et antihyperglycémiants oraux mais sans la possibilité d’y ajouter des analogues du GLP-1 (AR GLP-1). Dix ans après, ce n’est plus adapté compte tenu du profil des personnes atteintes de diabète de type 2. En effet, une large part de cette population est représentée par des patients insulinorésistants en surpoids, voire obèses, pour lesquels un analogue du GLP-1 est associé à la metformine afin de contrôler le problème de surcharge pondérale.   ◼ Échec de la bithérapie metformine + AR GLP-1   En cas de non-atteinte de l’objectif d’HbA1c, la première alternative est d’instaurer une trithérapie orale par l’ajout d’inhibiteurs de SGLT2 (iSGLT2) qui ont fait la preuve de leur efficacité (figure 1)(2). Cependant, même si cette option est présentée dans la dernière prise de position de la Société francophone de diabète, aucun remboursement de l’association AR GLP-1/iSGLT2 n’est possible sauf si ces médicaments sont prescrits dans les indications purement cardiologiques ou néphrologiques. Compte tenu de cette situation, l’alternative est donc d’instaurer une insulinothérapie basale, choix aligné avec les recommandations.     ◼ Échec d’insulinothérapie basale   Face à des résultats insuffisants sous metformine et insuline basale, le choix privilégié pour intensifier le traitement est d’ajouter un antihyperglycémiant oral, un iDPP4 ou un iSGLT2 plutôt qu’un sulfamide (figure 2)(2). En cas d’échec, il est recommandé d’ajouter préférentiellement un analogue du GLP-1 plutôt que d’intensifier l’insulinothérapie.   ◼ Différents schémas d’association   L’association AR GLP-1/insuline basale peut prendre différentes formes. • Insuline basale quotidienne et AR GLP-1 quotidien Ce protocole permet une flexibilité des doses d’insuline et d’AR GLP-1. Cependant, il nécessite la réalisation de 14 injections par semaine et l’utilisation de 2 stylos distincts. • Insuline basale quotidienne et AR GLP-1 hebdomadaire Le passage à la forme hebdomadaire de l’AR GLP-1 nécessite toujours deux stylos mais permet de diminuer le nombre d’injections à 8 par semaine, tout en gardant la flexibilité de doses. • Association insuline basale + AR GLP-1 Cette association permet de réduire encore le nombre d’injections (7 par semaine) et de n’avoir qu’un stylo. Ce dispositif contraint toutefois à une dose unitaire fixe (1 U insuline dégludec + 0,036 mg liraglutide) et à une dose maximale de 50 unités(3). Si les deux premiers protocoles présentent un avantage médical sur la flexibilité, apprécié des praticiens, le troisième est définitivement conçu pour faciliter la vie du patient et améliorer l’observance. Le choix quant au design d’administration de cette stratégie thérapeutique doit faire l’objet d’une co-décision médecin-patient pour optimiser l’atteinte des objectifs glycémiques personnalisés.   ◼ Effet de la prise concomitante d’AR GLP-1 et d’insuline   Diverses études réalisées avec différents AR GLP-1 et types d’insuline se sont intéressées à l’efficacité de ces associations. L’étude DURATION-7 a comparé l’efficacité de l’ajout d’exénatide chez des patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés malgré une dose titrée d’insuline glargine ± metformine(4). Les résultats ont mis en évidence une réduction de l’hémoglobine glyquée de 0,73 % (IC95% : -0,93 ; -0,53 ; p < 0,001) ainsi que du poids (-1,5 kg, p < 0,001), sans hypoglycémies majeures. Des données similaires sont ressorties de l’étude LixiLan-L qui comparait une association fixe d’insuline glargine et de lixisénatide à de l’insuline glargine (HbA1c : -0,6 %, perte de poids : 1,4 kg, pas de risque supplémentaire d’hypoglycémie, épargne insulinique)(5). En ce qui concerne l’association fixe IDegLira (insuline dégludec – liraglutide), l’étude DUAL VII a montré de manière significative versus l’association insuline glargine U100 – insuline asparte que l’IDegLira permettait d’arriver à l’objectif glycémique sans hypoglycémie, sans prise de poids, et ce même sur des niveaux d’HbA1c faibles(6). Ces données ont été consolidées par une métaanalyse « en vie réelle » récente réalisée à partir d’un registre suédois qui a fait ressortir que quel que soit le traitement de départ (insulines de longue durée d’action ou en multi-injections, association insuline + AR GLP-1, AR GLP-1 seul, antihyperglycémiants oraux), le changement vers l’association IDegLira aboutissait à un meilleur contrôle glycémique (figure 3)(7).     Globalement, un gain significatif de 0,5 % d’HbA1c était obtenu quand l’association insuline/AR GLP-1 était remplacée par une association fixe, et d’environ 1 % quand le traitement initial était une insuline ou un AR GLP-1 seul. Quant au poids, la mise en place de l’association fixe a entraîné une diminution de la charge pondérale, sauf lorsque le traitement initial était un AR GLP-1 seul ou des antihyperglycémiants oraux.   ◼ Tolérance attendue   Il convient d’être rassuré quant à l’innocuité de associations. Dans les trois études précédemment mentionnées, les effets indésirables rapportés étaient ceux connus pour les AR GLP-1, avec principalement des nausées dont la fréquence était, par ailleurs, plus basse que celle rapportée dans les essais cliniques(4-6). Une récente métaanalyse sur la tolérance a comparé le taux d’événements indésirables gastro-intestinaux d’une association fixe insuline/AR GLP-1 par rapport à divers AR GLP-1 seuls. Au cours des 12 premières semaines de traitement, l’association fixe a été généralement associée à moins de nausées et de vomissements que les AR GLP-1 en monothérapie (figure 4)(8).   Compte tenu de la forte représentation dans la population des personnes atteintes de diabète de type 2 en surpoids, voire obèses, à très haut risque cardiovasculaire et souvent athéromateux, les analogues du GLP-1 sont une classe de choix. Cependant, actuellement face à la nécessité d’intensification, il convient de penser les stratégies thérapeutiques en termes de remboursement mais aussi d’observance. Ainsi une meilleure tolérance gastro-intestinale des combinaisons fixes pourrait favoriser la persistance du traitement en n’oubliant pas que la simplification thérapeutique reste toujours un levier pour améliorer l’observance.     M. SPARTE D’après une communication du Pr Nicolas Chevalier (CHU de Nice, Département d’endocrinologie) lors d’une webémission en direct Avec le soutien institutionnel de