Optimiser l’utilisation des incrétines

∣ Quelle place pour les incrétines ? Le patient DT2 cumule plusieurs anomalies, ce qui inciterait à combiner plusieurs traitements d’emblée. Plusieurs études ont évalué cette stratégie. L’étude EDICT a comparé chez des patients ayant une durée de diabète très courte (5 mois), une combinaison metformine/pioglitazone/exénatide d’emblée versus metformine puis sulfamide puis insuline, avec pour objectif de réduire l’HbA1c à < 6,5 % à 2 ans ; l’HbA1c a rapidement diminué dans le groupe bénéficiant du traitement combiné, cette baisse restant stable pendant les 24 mois de suivi, avec 7,5 fois moins d’hypoglycémies que dans le groupe de comparaison et une perte de poids de 1,2 kg vs un gain de poids de 4,1 kg. Après 6 ans de suivi, la différence se maintient(1). La même équipe a évalué chez des patients DT2 plus évolués, en échec de bithérapie metformine/sulfamide (HbA1c > 7,5 %), l’ajout de pioglitazone vs la mise sous insuline : le groupe combiné bénéficie d’une réduction rapide et significative de l’HbA1c associée à une perte de poids ; le pourcentage de patients dont l’HbA1c atteint < 6,5 % ou < 7 % est significativement plus élevé comparativement au groupe insuline (p < 0,0001) ; même les patients avec une HbA1c très élevée initialement ont rapidement bénéficié du traitement combiné. Dans l’étude Qatar chez des patients en échec de bithérapie metformine/sulfamide, comparant l’ajout de pioglitazone au remplacement par l’insuline, à la fin du suivi, la tolérance au glucose et l’insulinosécrétion sont meilleures dans le groupe de traitement combiné vs insuline(2). Chez les patients en échec de metformine, l’ajout d’exénatide améliore la sécrétion d’insuline alors que l’ajout d’insuline n’a aucun effet. L’idée de mettre les cellules bêta au repos en prescrivant de l’insuline ne permet pas de restaurer sa sécrétion. La thérapie combinée initiale a pour intérêt de parvenir rapidement à la cible d’HbA1c, d’éviter la dégradation multi-organe ; elle permet de lutter à la fois contre l’insulinorésistance et le déficit d’insulinosécrétion. ∣ Quelle utilisation des AR GLP-1 en vie réelle ? Les AR GLP-1 ont une place privilégiée dans les nouveaux algorithmes thérapeutiques de la SFD. Les résultats préliminaires de l’étude TROPHIES ont été présentés au congrès ADA 2021. Il s’agit d’une étude observationnelle prospective (France, Allemagne et Italie) chez des patients DT2 qui débutaient un premier traitement injectable par dulaglutide (n = 1 112) ou liraglutide (n = 1 039), âge moyen 59 ans, durée de diabète 8,5 ans, IMC 32 kg/m2, HbA1c 8,2 %. Le taux de persistance est supérieur à 80 % à 1 an ; l’effet sur l’HbA1c est conforme aux attentes, -1,2 %, et baisse de poids d’environ 3 kg. La problématique en vraie vie concernant le traitement par AR GLP-1 est celle de l’observance et de la persistance. Une étude récente en vie réelle aux États-Unis a comparé ces deux critères sous traitement par dulaglutide et sémaglutide(3). Dans cette étude, le dulaglutide obtient de meilleurs résultats que le sém glutide à 6 mois et 12 mois, avec un taux de persistance à 12 mois de 55,5 % vs 45,3 % à 12 mois et une observance estimée par le PDC ≥ 80 % de 54 % vs 43 %. D’autres études montrent que les deux AR GLP-1 hebdomadaires donnent de meilleurs résultats que les molécules quotidiennes. ∣ Qu’en est-il en vie réelle ? Une étude réalisée à Taïwan a comparé des patients ayant initié un AR GLP-1 ou un autre traitement antihyperglycémiant (sulfamide ou iDPP4) appariés avec un score de propension. Sur le critère composite primaire (IDM, AVC, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique, arrêt cardiaque, etc.), les utilisateurs d’AR GLP-1 tirent davantage de bénéfice du traitement. Une autre étude taïwanaise montre une réduction du risque d’AVC sous AR GLP-1, d’autant plus importante que le traitement est prolongé(4). L’étude observationnelle transversale internationale CAPTURE (2019) a évalué à 16 % et 10 % le pourcentage de patients DT2 recevant un iSGLT2 ou un AR GLP-1 ; ces patients ne présentaient pas de différence selon le statut cardiovasculaire de base. Plus récemment, l’étude DISCOVER, présentée au congrès ADA 2021, a montré une progression des traitements iSGLT2 ou AR GLP-1 de 10,8 % à 19,4 % en 3 ans, en 2e ligne. Une tendance se dessine dans les études réalisées vers l’utilisation de thérapeutiques ayant fait la preuve d’un bénéfice cardiovasculaire chez les patients à risque. Dans la cohorte française de l’étude CAPTURE, où la prévalence des maladies cardiovasculaires chez les patients DT2 est estimée à 43,3 % chez les spéci listes et 25,2 % chez les médecins généralistes, le pourcentage de patients recevant un AR GLP-1 est respectivement de 42,6 % et 8,8 %(5), soit un recours de 24,4 % au total. L’étude IQVIA a évalué la transposabilité en vie réelle des critères d’inclusion de l’étude REWIND à partir d’une base de données de patients DT2 suivis par des médecins généralistes totalisant près de 64 000 patients. Environ 60 % correspondaient aux critères d’inclusion dans REWIND, dont 12 % avaient un antécédent de maladie cardiovasculaire établie et 47 % sans MCV. Chez ces patients suivis en médecine générale, seulement 6 % sont traités par AR GLP-1, quel que soit leur profil de risque, ce qui montre le chemin restant à parcourir pour implémenter les recommandations dans la pratique. D’après un symposium organisé avec la collaboration du laboratoire Lilly et la participation de A. Scheen, P. Gourdy, F. Andreelli et P. Darmon SFD 2022