Recherche sur le diabète : les projets soutenus par la FFRD

Le diabète de type 1 est, certes, moins fréquent que le diabète de type 2 mais important car il touche des sujets jeunes, requiert rapidement une insulinothérapie, impose de lourdes contraintes et expose à des complications graves. C’est une maladie hétérogène, auto- immune, quoique certains sujets fassent une maladie apparentée en l’absence de marqueurs d’auto- immunité ou avec un seul marqueur auto-immun. | Un nouveau mécanisme de défaillance des cellules bêta L’équipe de M. Igoillo-Esteve est partie de l’observation clinique d’un diabète monogé-ique, apparenté au DT1 et associé à d’autres anomalies neurologiques (microcéphalie, déficience intellectuelle ; petite taille, ostéoporose ; crises épileptiques) chez 3 membres d‘une famille, sans auto-anti- corps. Ce diabète a été attribué au déficit d’une enzyme, la méthyltransférase, par mutation perte de fonction du gène TRMT10A. Cette découverte a abouti à l’hypothèse d’une fragmentation de petits ARN de transfert (ARNt) capable de provoquer la mort des cellules bêta. Les fragments d’ARNt forment une nouvelle classe d’ARN non codants capables de moduler différents processus dans la cellule : l’expression génique, l’expression de protéines, la mort cellulaire programmée. La déficience en TRMT10A pourrait aussi être associée au DT1. Parmi les facteurs environnementaux associés au DT1, des infections à entérovirus entraînent, en effet, une diminution de l’expression de de cette enzyme dans les cellules bêta pancréatiques. Par ailleurs, les fragments d’ARNt induits par la carence en TRMT10A modifient l’expression génique dans les cellules bêta pancréatiques. Ce cas exceptionnel ouvre des perspectives, des patients étiquetés DT1 pouvant correspondre à cette étiopathogénie. En évaluant le rôle de la carence en TRMT10A et la fragmentation de l’ARNt dans le diabète de type 1, un nouveau mécanisme de défaillance et de mort des cellules bêta pourrait être révélé, ce qui pourrait déboucher sur d’autres solutions thérapeutiques centrées sur le blocage des fragments d’ARNt par des oligonucléotides antisens. | Mieux comprendre l’histoire naturelle du DT1 En général le diabète de type 1 est auto-immun ; plusieurs auto-anticorps peuvent être détectés. Cependant certains patients n’ont qu’un auto-anticorps sur les quatre. L’objectif d’ É. Larger est de comprendre la physiopathologie de ce diabète et d’étudier son évolution au cours du temps, ces patients ayant sans doute des besoins thérapeutiques différents de ceux des patients ayant un DT1 classique. L’évolution du DT1 est fractionnée en 4 stades : 0, caractérisé par l’absence d’hyperglycémie chez un individu à risque avant le développement du processus auto-immunitaire ; 1, présence d’auto-anticorps, sans hyperglycémie ; 2, présence d’anti-corps auto-immuns ± hyperglycémie ; 3, auto-immunité et hyperglycémie. Les essais de prévention doivent se concentrer sur les stades 1 et 2. La maladie n’évolue pas de manière strictement linéaire mais peut connaître des poussées, voire des phases de régénération des cellules bêta. Au stade 1 de la maladie, certains sujets n’ont qu’un seul auto-anticorps sans que l’on sache s’ils ont des caractéristiques génétiques — ou une évolution — particulières, ni s’ils peuvent développer ultérieurement d’autres auto-anti-corps. Le projet consistera à rechercher, chez des sujets n’ayant qu’un seul auto-anticorps, l’apparition de nouveaux auto-anticorps et un profil d’activation différent du système immunitaire, et à caractériser l’évolution dans le temps de la sécrétion d’insuline. Un certain nombre des patients répondant à ce profil gardent une sécrétion insulinique stable dans le temps, permettant d’envisager d’autres choix thérapeutiques que l’insuline. D’après une conférence de presse de la Fondation francophone pour la recherche sur le diabète avec la participation de H. Hanaire, J. Girard, A. Scheen, M. Igoillo-Esteve et É. Larger