Environnement et diabète : une relation potentiellement toxique

∣ Contexte L’augmentation rapide de la prévalence de l’obésité et du diabète de type 2 un peu partout dans le monde a suscité de nombreuses théories explicatives. La prédisposition génétique, une balance énergétique positive liée à la suralimentation et un mode de vie sédentaire sont évidemment les principaux facteurs conduisant à un état d’insulinorésistance diabétogène. Ils expliquent largement la pandémie diabétique qui sévit particulièrement dans les pays en voie de développement qui sont confrontés au déracinement rural et à une urbanisation massive. Toutefois, la rapidité et l’universalité de la transition phénotypique contemporaine de l’ère industrielle ont conduit à rechercher d’autres déterminants. De nombreux arguments expérimentaux et épidémiologiques étayent la théorie d’une action délétère de l’environnement. L’exposition chronique à une pollution chimique ou atmosphérique d’origine anthropique, la vie en milieu urbain et la consommation d’aliments ultra-transformés sont autant d’éléments pouvant jouer un rôle dans la pathogénie de l’insulinorésistance et donc du diabète (figure 1). ∣ Pollution chimique La prise de conscience des dangers des nombreux produits chimiques créés par l’homme dont les plus emblématiques sont les biocides — pesticides, insecticides, fongicides, herbicides — utilisés massivement par l’agriculture intensive date d’une cinquantaine d’années. Elle a abouti en 1973 à l’interdiction du célèbre DDT ou dichloro-diphényl-trichloréthane. Il est vrai que les doses utilisées dépassaient souvent l’entendement, ce qui suffisait à expliquer la dangerosité de ces produits selon les principes de la toxicologie classique. Pourtant de nombreux produits pourraient avoir des conséquences délétères conséquentes à des doses largement infratoxiques. Il en est ainsi des perturbateurs endocriniens environnementaux (PEE) qui échappent aux règles de la toxicologie classique du fait de la complexité de leur action sur les processus de régulation des grandes fonctions physiologiques. Ils ne possèdent pas de seuil toxicologique bien défini, n’agissent pas selon le principe dose/effet et leurs effets peuvent être différés. Ils peuvent induire des anomalies à doses très largement infratoxiques et, paradoxalement, n’avoir qu’un effet faible ou nul à forte dose. Leurs effets nocifs sont plus marqués lors des « fenêtres » de vulnérabilité qu’est la période fœtale et périnatale du fait de l’immaturité du système endocrinien et du système de détoxication hépatique des polluants présents dans le sang du cordon(1). Les polluants organiques persistants (POP) regroupent un grand nombre de composés organiques dont la plupart sont des PEE. Les pesticides organochlorés, la dioxine, les biphényls polychlorés (PCB), les POP bromurés ou fluorés ont en commun une résistance aux processus de dégradation chimique ou biologique conduisant à leur bioaccumulation principalement dans le tissu adipeux avec la possibilité d’un relargage chronique secondaire. L’exposition chronique à de faibles doses de POP chlorinés semble associée à une incidence plus élevée de DT2. Expérimentalement les POP induisent une dysfonction des cellules β. Chez l’homme, la concentration plasmatique en POP est corrélée de façon plus étroite avec la diminution de la sécrétion d’insuline qu’avec l’insulinorésistance. Les POP accumulés dans le tissu adipeux ont des effets pro-inflammatoires. En cas de lipolyse ils peuvent s’exporter et s’accumuler dans d’autres organes ; inversement l’installation d’une obésité peut réduire le niveau circulant des POP(2). Exposition aux PEE et risque de diabète Les PEE sont des substances chimiques d’origine naturelle ou artificielle susceptibles d’induire des effets délétères sur l’individu et/ou sa descendance en interférant avec le fonctionnement du système endocrinien. Ces composés chimiquement très hétérogènes sont largement présents dans l’environnement, dans l’air et dans le sol où ils contaminent les nappes d’eau souterraines et, partant, la chaîne alimentaire. En dehors des rares accidents toxicologiques responsables d’une intoxication aiguë, leurs effets délétères spécifiques sont volontiers masqués et s’expriment plutôt à la faveur d’un effet cocktail qui traduit une multi-exposition à divers PEE présents à des doses faibles. La combinaison des PEE présumés inoffensifs peut s’avérer nocive lorsqu’ils utilisent des voies de signalisation ou d’action communes ou se potentialisent les uns les autres. Ce n’est donc plus la dose qui fait le poison. Bien que métabolisés dans le foie par le système des cytochromes P-450 et éliminés après glucurono et sulfo-conjugaison, certains PEE lipophiles dont la solubilité hydrique est médiocre sont accumulés dans le tissu adipeux. Ceux qui sont métabolisés et éliminés plus rapidement comme l’emblématique bisphénol A (BPA) n’en sont pas moins à risque du fait de leur présence prégnante dans l’environnement. Une relation de causalité difficile à démontrer Les mécanismes d’action des PEE sont complexes et peu prévisibles. L’interaction avec les récepteurs hormonaux nucléaires, membranaires ou orphelins conduit à un effet hormono-mimétique ou antagoniste, à un effet agoniste inverse ou à une dérégulation de la réponse hormonale. Les conséquences de l’exposition à un PEE peuvent être différentes selon l’âge. L’exposition in utero ou périnatale à de très faibles doses peut modifier la programmation fœtale et avoir des conséquences à l’âge adulte, notamment en termes d’obésité, de syndrome métabolique et de diabète de type 2, en raison de l’induction d’une insulinorésistance. L’affirmation d’un lien entre l’exposition aux PEE et le diabète de type 2 repose sur les résultats d’études in vitro ou in vivo chez l’animal et de quelques études épidémiologiques chez l’homme dont l’interprétation peut prêter à discussion. In vitro, l’exposition des adipocytes à des polluants tels que les pesticides organochlorés induit une insulinorésistance et une diminution de l’expression de certains gènes contrôlant le métabolisme lipidique. In vivo, l’exposition chronique de rongeurs au BPA induit un état d’insulinorésistance périphérique et des modifications de la régulation énergétique et pondérale. Des résultats comparables obtenus avec d’autres PEE suggèrent que les PEE peuvent être obésogènes et diabétogènes. Toutefois, ces résultats obtenus à la suite de l’exposition à un seul polluant à des concentrations souvent élevées ne reflètent pas les conditions réelles de l’exposition humaine à des mélanges complexes de PEE à doses faibles. Hormis les situations exceptionnelles d’exposition aiguë et accidentelle à de fortes doses de polluants comme la dioxine qui a entraîné une augmentation de l’incidence du DT2 dans les populations concernées (accident de Seveso), les preuves épidémiologiques de l’impact des polluants sur l’incidence des maladies métaboliques sont plus ténues en raison de la complexité des mélanges de PEE difficilement quantifiables et de l’existence de fenêtres de vulnérabilité qui ne sont pas toujours identifiables. Les études cas témoins réalisées dans les régions les plus polluées par des polluants organiques persistants ont établi une relation entre le niveau d’exposition estimé sur un dosage urinaire ou sanguin à un instant donné et la sur-incidence d’obésité ou de diabète, mais les nombreux facteurs de confusion et l’absence de données sur l’exposition chronique fragilisent les conclusions de ce type d’études. La détermination bisannuelle de divers produits chimiques dans le sang et les urines de la population générale de la NHANES Study (US National Health and Nutrition Examination Survey) a permis d’établir une corrélation entre le diabète et l’exposition aux PCB, aux dioxines, aux phtalates et au BPA qui persiste après ajustement pour l’âge, le sexe, l’origine ethnique et l’indice de masse corporelle, avec un rapport des cotes de près de 3(3). Un résultat comparable a été rapporté dans la Nurses’ Health Study. Une corrélation positive très forte entre la concentration urinaire de BPA et l’existence d’un diabète de type 2 est décrite dans d’autres études nord-américaines(4). La relation entre l’exposition aux PEE et la survenue d’un DT2 étant plus étroite chez les sujets en surpoids ou obèses, il est possible que les PEE exercent un effet synergique sur la prise de poids et l’apparition du DT2. Même si la prudence est de mise puisqu’il n’existe pas de preuve de causalité, des instances internationales ont validé l’idée que l’exposition chronique à certains composés chimiques est possiblement responsable d’une augmentation de l’incidence de l’obésité avec une mention pa ticulière quant au rôle de l’exposition prénatale au BPA(5,6). Cette dernière serait directement responsable de la survenue d’une obésité infantile et d’un DT2 à l’âge adulte. Au vu des données expérimentales et épidémiologiques, le BPA omniprésent, notamment dans les emballages, peut être considéré comme un produit obésogène et diabétogène, tout particulièrement lorsque l’exposition a eu lieu lors de la période fœtale ou périnatale(7). ∣ Pollution de l’air et diabète La pollution de l’air ambiant est définie par une concentration élevée en microparticules de 10 μg (PM10) ou moins. Les sources d’émissions sont très nombreuses et principalement liées aux activités humaines. Les particules solides ou liquides proviennent notamment des composés solides du carbone, des hydrocarbures non brûlés, de l’usure des pneus, des métaux lourds, mais aussi de composés chimiques en suspension (pesticides). La pollution atmosphérique est associée à une augmentation de la morbi-mortalité comme le suggère la coïncidence entre les pics de pollution et la surmortalité. Le lien entre l’exposition aux microparticules et la mortalité ou la morbidité cardiovasculaire a été confirmé par de nombreuses études épidémiologiques. Dans la Nurses’ Health Study, l’exposition aux particules PM10, se traduit par une augmentation de 16 % du taux de mortalité global et un accroissement de 43 % du taux de mortalité par infarctus (figure 2)(8). Indépendamment de leur composition chimique, la toxicité des particules inhalées est attribuée à un effet promoteur de l’inflammation et du stress oxydatif. Plus récemment des arguments expérimentaux et épidémiologiques ont suggéré l’existence d’une relation entre la pollution de l’air et le DT2(9). La plupart des études décrivent une relation entre la pollution de l’air et l’augmentation de l’incidence et de la prévalence du DT2(10). Il existe notamment une relation entre la pollution de l’air liée au trafic et le DT2. La prévalence du DT1 semble corrélée à l’excès d’ozone et de sulfates alors que l’oxyde de carbone favoriserait plutôt l’apparition d’un DT2. La pollution par les particules fines (PF) est également associée à la survenue de complications métaboliques et à un état d’insulinorésistance. Les PF induiraient la formation d’espèces réactives à l’oxygène dans les cellules endothéliales pulmonaires et dans les monocytes avec des lésions de l’ADN et un processus épigénétique entraînant une surexpression des molécules de l’inflammation secondairement responsables d’une insulinorésistance. L’inflammation chronique favorisée par la pollution de l’air est également un facteur d’obésité qui est un déterminant d’insulinorésistance, elle- même directement liée à la réponse inflammatoire. Bien que les données épidémiologiques suggèrent que l’exposition chronique aux microparticules est un facteur de risque de DT2, d’autres études sont nécessaires pour affirmer la causalité et pour mieux comprendre le processus physiopathologique. Une étude menée dans la région de Boston chez des sujets non diabétiques a confirmé l’impact des PF de < 2,5 μm sur le métabolisme glucosé et l’inflammation(11). La pollution atmosphérique due aux PF est à considérer comme un facteur diabétogène potentiel(12). ∣ Les aliments ultra-transformés (AUT) Les dernières décennies ont été marquées par la part croissante de l’alimentation industrielle au détriment des aliments frais et peu transformés. À l’heure actuelle les aliments dits ultra-transformés selon la classification NOVA sont en plein essor et représentent plus de la moitié des apports énergétiques dans les pays anglo-saxons(13). La consommation de ces aliments riches en graisses saturées, en sucre et en sel est associée à un risque de surpoids et d’obésité(14). L’étude prospective française Nutrinet basée sur une cohorte de 104 707 adultes a mis en évidence une augmentation de 13 % de l’incidence du DT2 pour chaque augmentation de 10 % de la part des AUT, alors que la consommation des AUT y est 2 fois moins importante qu’aux USA(15). Une étude prospective menée dans une cohorte britannique de 21 730 participants indemnes de diabète ayant un apport moyen d’AUT de 22 %, a précisé le lien entre ce type d’alimentation et l’incidence du DT2 après un suivi moyen de 5,4 ans et un ajustement sur les variables sociodémographiques, anthropométriques et de mode de vie. Les sujets du quartile de consommation d’AUT le plus élevé ont un risque de DT2 incident accru de 44 % (p < 0,028) par rapport à ceux du quartile inférieur. L’augmentation de 10 % de la consommation élève le risque de diabète de 12 %(16). La densité énergétique élevée et la densité nutritionnelle basse de ces aliments riches en graisses et en sucre ayant un faible pouvoir satiétogène sont vraisemblablement en cause(17). Par ailleurs, leur haute teneur en produits avancés de la glycation (polyacrylamide, par exemple) et en additifs divers tels que des émulsifiants et des épaississants favorise l’installation d’une inflammation de bas grade et modifie le microbiote, pouvant conduire à une insulinorésistance et à une intolérance glucosée qui font le lit du DT2, sans compter l’adiposité viscérale qui est plus fréquente chez les consommateurs d’AUT(18). Par ailleurs, ces produits volontiers contenus dans des emballages plastifiés sont susceptibles d’être contaminés par des PEE comme le BPA ou les phtalates. ∣ Urbanisation mal contrôlée L’environnement urbain et péri-urbain est potentiellement obésogène et diabétogène, indépendamment de la pollution atmosphérique qui y est prégnante. Une étude écologique mondiale confirme le lien entre l’urbanisation et la prévalence du DT2 qui est près de 2 fois plus élevée dans les grandes villes que dans les zones rurales après ajustement sur l’âge, l’IMC et divers facteurs sociodémographiques. L’effet de l’urbanisation sur la prévalence du diabète diffère selon les pays en fonction du stade de la transition épidémiologique et nutritionnelle. Dans les agglomérations des pays à niveau de vie intermédiaire, c’est le niveau de revenu par habitant qui est le déterminant principal alors que dans les pays à PIB élevé, c’est l’inactivité physique et l’obésité qui sont en cause. C’est le développement incontrôlé, voire anarchique, des métropoles plutôt que l’urbanisation en tant que telle qui semble en cause. À l’avenir il serait souhaitable de maîtriser le développement des villes grâce à des conceptions urbanistiques créant un environnement stimulant l’activité physique par une offre nouvelle de mobilité (marche en milieu plus végétalisé, pistes cyclables, parcours de santé). La réorganisation du travail pour libérer plus de temps pour les repas et la refondation d’une distribution alimentaire de proximité sont d’autres points forts. L’idéal serait que les habitants échappent aux principaux travers des grandes villes, dont la pollution atmosphérique n’est que la partie émergée, tout en profitant d’indéniables avantages par exemple en termes d’accès aux soins. Il reste que les grandes villes sont obésogènes et diabétogènes(19,20). ∣ Le concept « d’exposome » Né de la volonté de mieux appréhender l’influence sur la santé en général et sur les maladies métaboliques en particulier des expositions auxquelles est soumis un individu tout au long de sa vie, le concept d’exposome externe général regroupe l’ensemble des pollutions chimiques, physiques, biologiques et sociales. Général ou spécifique (habitudes de vie, alimentation, consommation de tabac et d’alcool, sédentarité), l’exposome vise à mieux définir l’interaction entre l’individu et son environnement pour mieux comprendre la genèse des maladies chroniques. Le diabète est un excellent champ d’application de cette démarche innovante(21).