LDL-cholestérol et diabète - Des recommandations diverses en quête d’harmonie

L'hypertriglycéridémie et la baisse du HDL-C liées à l’insulinorésistance sont à la fois diéto- et diabéto-sensibles. En d’autres termes, elles s’améliorent ou disparaissent si la personne diabétique suit un programme nutritionnel approprié et/ou contrôle correctement son équilibre glycémique. En revanche, les taux de LDL-C étant peu sensibles aux mesures diététiques, leur « surnormalisation » requiert une prise en charge pharmacologique qui a fait l’objet de recommandations exhaustives et multiples de la part de plusieurs sociétés scientifiques. Encore faudrait-il que l’harmonie soit au rendez-vous, ce qui n’est pas forcément le cas. À titre d’exemple, la qualification des niveaux de risque diverge selon les sociétés scientifiques. Chez les patients diabétiques, les recommandations de l’American Association of Clinical Endocrinologists couplée à l’American Association of Endocrinology (AACE/ACE) identifient 3 niveaux qui vont du risque élevé au risque extrême(3). Pour les experts de l’European Society of Cardiology (ESC) couplée à l’European Association for the Study of Diabetes (EASD), les niveaux vont du stade modéré au stade très élevé(4). Une échelle de risque voisine est retenue par l’American Diabetes Association (ADA)(5). Dès lors, le médecin prescripteur risque d’être un peu désorienté par des consignes thérapeutiques sensiblement différentes pour réduire le LDL-C. Traitements médicamenteux agissant sur le LDL-C Les médicaments qui agissent sur le LDL-C sont classés en 3 catégories : les statines, l’ézétimibe et les inhibiteurs de la PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) (figure 1)(6). Figure 1. Thérapeutiques médicamenteuses hypocholestérolémiantes (statines, ézétimibe et inhibiteurs de la PCSK9) et leur mode d’action simplifié. Les produits comme la cholestyramine, qui agissent sur le cycle entéro-hépatique du cholestérol, ne sont pas mentionnés, car leur utilisation est devenue quasi inexistante. Les statines diminuent la synthèse endocellulaire du cholestérol en réduisant l’activité de l’HMG Coenzyme A réductase. La baisse du pool endocellulaire du cholestérol exacerbe l’expression des récepteurs membranaires aux particules de LDL, ce qui entraîne par voie de conséquence une augmentation de l’épuration du cholestérol plasmatique transporté par les LDL. L’efficacité des statines varie en fonction de la catégorie et de la dose utilisée. C’est ainsi que l’on distingue les statines d’intensité modérée ou forte selon que la baisse du cholestérol est < ou ≥ 50 % (figure 2). Figure 2. Classification des statines en fonction de leur efficacité sur le LDL-C : statines d’intensité modérée et forte selon que la baisse du LDL-C est ≤ ou > 50 %. L’ézétimibe diminue l’absorption intestinale du cholestérol en agissant sur l’activité de la stérol perméase qui permet le passage du cholestérol alimentaire endoluminal à travers la bordure en brosse des cellules intestinales. L’efficacité de l’ézétimibe sur le LDL-C est comprise entre -15 et -20 %. Les inhibiteurs de la PCSK9 agissent sur le turnover des récepteurs aux particules de LDL. La PCSK9 est une protéase d’origine hépatique qui se fixe sur les récepteurs aux LDL et participe à leur dégradation après avoir été déversée dans le torrent circulatoire. L’absence de recyclage de ces récepteurs ainsi dégradés conduit à une diminution de leur expression à la surface des cellules et par voie de conséquence à une réduction de la clairance plasmatique du cholestérol. Les inhibiteurs de la PCSK9 empêchent la dégradation des récepteurs aux LDL, facilitent leur recyclage à la surface des cellules et entraînent de ce fait une chute du LDL-C de l’ordre de 40 % en moyenne, même chez les sujets qui sont déjà sous statines(7). Recommandations de l’AAEC/ACE(3) Elles sont schématisées sur la figure 3. Figure 3. Objectifs et prise en charge médicamenteuse du LDL-C chez les patients diabétiques en fonction du niveau de risque cardiovasculaire : recommandations de l’AACE/ACE (voir le texte pour la définition des niveaux). Définition des niveaux de risque Ces recommandations, éditées en 2018, indiquent que le risque modéré n’existe pas chez les patients diabétiques. Seuls sont identifiés des risques élevés ou très élevés. Le risque élevé est présent chez tout sujet diabétique, même s’il ne présente aucun autre facteur de risque associé. Ces derniers sont listés de la manière suivante : – augmentation du LDL-C, mais la limite reste mal définie : 1,60 ou 1,90 g/l ; – taux anormalement bas de HDL-C < 0,40 g/l ; – hypertension artérielle (≥ 140/90 mmHg) ou sujet déjà sous antihypertenseur ; – histoire familiale de maladie coronaire ayant touché précocement des parents au 1er degré (avant 55 ans pour les hommes et 65 ans pour les femmes) ; – maladie rénale chronique ; – calcifications des artères coronaires ; – tabagisme ; – âge > 45 ans pour un homme et ≥ 55 ans pour une femme. Le risque très élevé chez un sujet diabétique est défini par la présence en plus du diabète d’au moins un des facteurs de risque parmi ceux qui viennent d’être cités. Le risque extrême est retenu quand le sujet diabétique a des signes témoignant d’une maladie cardiovasculaire avérée par athérosclérose. Objectifs thérapeutiques et moyens pharmacologiques pour y parvenir Chez un sujet à risque élevé, l’objectif thérapeutique est de ramener le LDL-C en dessous de 1 g/l grâce à un traitement par statine si le LDL-C à l’état de base était au-dessus de ce seuil. Le résultat est en général obtenu avec une statine d’intensité modérée, laquelle permet d’obtenir une chute du LDL-C com- prise entre 30 et 49 %. Dans la plupart des cas, à condition que le LDL-C de base ne soit pas > 1,5 g/l, l’objectif peut être atteint. S’il ne l’est pas en raison d’un LDL-C trop élevé à l’état de base, il faut utiliser une statine d’intensité forte qui entraîne une baisse du LDL-C ≥ 50 %. Si le résultat est insuffisant, cette statine forte peut être associée à d’autres classes thérapeutiques : ézétimibe en premier, iPCSK9 en dernier recours. En revanche, si le LDL-C à l’état de base est spontanément en dessous de 1 g/l, les traitements pharmacologiques par hypocholestérolémiants ne sont pas nécessaires. Chez les sujets à risques très élevés et extrêmes, l’objectif thérapeutique est de ramener le LDL-C en dessous de 0,70 g/l (risque très élevé) ou de 0,55 g/l (risque extrême). Dans ces cas, les traitements par statine sont d’emblée obligatoires en choisissant le plus souvent une statine d’intensité forte, car il est rare qu’une statine d’intensité modérée permette d’atteindre les objectifs. Si le résultat reste insuffisant, la démarche thérapeutique est identique à celle qui vient d’être décrite précédemment, c’est-à-dire addition d’une autre classe thérapeutique : ézétimibe ou iPCSK9. Recommandations de l’ESC/EASD(4) et de l’ESC/EAS(8) Elles sont schématisées sur la figure 4. Figure 4. Objectifs et prise en charge médicamenteuse du LDL-C chez les patients diabétiques en fonction du niveau de risque cardiovasculaire : recommandations de l’ESC/EASD et de l’ESC/EAS (voir le texte pour la définition des niveaux). Définition des niveaux de risque L’analyse de ces recommandations éditées en 2019 conduit aux niveaux de risque suivants pour les patients diabétiques. • Le risque modéré, le plus bas pour un diabétique d’après les recommandations de l’ESC/EASD et de l’ESC/EAS (European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society)(4,8), ne peut être retenu que dans les cas suivants : diabète de type 1 âgé de moins de 35 ans, diabète de type 2 âgé de moins de 50 ans et durée de la maladie < 10 ans. De plus, la personne ne doit avoir aucun autre facteur de risque associé. Ces derniers sont globalement identiques à ceux qui sont formulés par les autres sociétés avec quelques variantes : - âge ; - hypertension artérielle ; - dyslipidémie ; - tabagisme ; - obésité ; - protéinurie ; - altérations des fonctions rénales ; - hypertrophie ventriculaire gauche ; - rétinopathie. Pour la pression artérielle et les lipides plasmatiques, il est toutefois difficile de savoir à partir de quel niveau on parle d’hypertension et de dyslipidémie. Les définitions seraient plus claires si les auteurs définissaient des seuils et des cibles de manière précise, le mieux étant d’ailleurs de fixer seuils et cibles au même niveau afin de faciliter la tâche des médecins prescripteurs. • Le risque élevé est retenu chez toute personne diabétique dont la durée de l’affection est ≥ 10 ans ou ayant un facteur de risque additionnel, mais sans atteinte organique. • Le risque très élevé correspond à un patient diabétique ayant des signes patents de maladie cardiovasculaire ou une atteinte d’autres organes, ou trois facteurs de risque majeurs, ou un diabète de type 1 survenu dans les premières années de la vie avec une durée d’évolution > 20 ans. Objectifs thérapeutiques et moyens pharmacologiques pour y parvenir Chez le sujet à risque modéré, l’objectif thérapeutique est de ramener le LDL-C en dessous de 1 g/l. Compte tenu de cette observation, on peut considérer que le niveau de risque modéré dans les recommandations de l’ESC/EASD et de l’ESC/EAS(4,8) est celui qui correspond au risque élevé dans les recommandations de l’AAEC/ACE(3). Dans ces conditions, les consignes thérapeutiques en termes de traitement par statines sont superposables à celles que nous avions énoncées dans le 2e paragraphe des recommandations de l’AAEC/ACE(3). Chez les sujets à risque élevé et très élevé, l’objectif thérapeutique est de ramener le LDL-C en dessous de 0,70 g/l (risque élevé) ou de 0,55 g/l (risque très élevé) et de diminuer le LDL-C d’au moins 50 %. Ces objectifs correspondent à ceux de AACE/ACE(3) pour des niveaux de risque qui avaient été respectivement qualifiés de très élevés ou d’extrême. On peut simplement regretter la confusion entre les libellés attribués aux niveaux de risque. À partir du moment où cette divergence d’appellation est levée, les conduites thérapeutiques deviennent les mêmes : statines d’intensité forte en première intention et addition d’ézétimibe ou d’un inhibiteur de la PCSK9 si les objectifs de LDL-C ne sont pas atteints : 0,70 g/l pour le risque élevé et 0,55 g/l pour le risque très élevé. Les recommandations de l’American Diabetes Association(5,9) Rééditées tous les ans dans le numéro spécial du mois de janvier de Diabetes Care(9), elles sont dérivées des recommandations publiées en 2018 par un consortium d’associations scientifiques américaines : AHA/ACC/AACVPR/ AAPA/ABC/ACPH/ACPM/ADA/A GS/APhA/ASPC/NLA/PCLA(10). Ces recommandations sont un peu différentes des deux précédentes (figure 5). Figure 5. Objectifs et prise en charge médicamenteuse du LDL-C chez les patients diabétiques en fonction du niveau de risque cardiovasculaire : recommandations de l’ADA (voir le texte pour la définition des niveaux). Définition des niveaux de risque En première ligne, les auteurs font une distinction entre prévention secondaire et primaire selon que les sujets diabétiques présentent ou non des signes de maladie cardiovasculaire (MCV) par athérosclérose et/ou un risque de MCV > 20 % dans les 10 années à venir. Pour établir le risque à 10 ans, il faut obligatoirement compulser des tables qui fournissent un score de risque. Ces tables établies à partir d’études épidémiologiques, comme celle de Framingham, diffèrent quelque peu selon les populations dites à risque fort ou faible. Ce distinguo un peu difficile à comprendre est aggravé par le fait que les « experts » qui les ont conçues se sont assez peu préoccupés de leur lecture rapide par un médecin praticien quand un patient, qu’il soit ou non diabétique, vient le consulter pour une prescription d’hypolipidémiant. En deuxième et troisième lignes intervient l’âge du patient selon qu’il a plus ou moins de 40 ans et/ou qu’il présente ou non des facteurs de risque associés parmi lesquels figurent la présence d’une hypertension artérielle, la consommation de tabac, un LDL-C qui reste trop élevé > 1 g/l ou à 0,70 g/l, des altérations de la fonction rénale, une protéinurie et/ou une histoire familiale d’athérosclérose. Plusieurs niveaux de risque peuvent être identifiés chez les patients diabétiques à partir de ces considérations : – risque modéré : absence de signes de MCV, âge < 40 ans ; – risque intermédiaire : pas de signe de MCV, âge ≥ 40 ans ou avec d’autres facteurs de risque cardiovasculaire ; – risque élevé : signes de MCV, mais non associés à d’autres facteurs de risque cardiovasculaire ; – risque très élevé : signes de maladie cardiovasculaire avec association d’autres facteurs de risque. Objectifs et arbres décisionnels pharmacologiques Ils sont résumés sur la figure 5. Chez les patients diabétiques à risque modéré, un traitement par statine n’est pas recommandé/obligatoire si le LDL-C est < 1 g/l. En revanche, un taux de LDL-C > 1 g/l implique de mettre en route un traitement par statine pour descendre en dessous de 1 g/l. Une statine d’intensité modérée est conseillée en première intention quitte à employer une statine d’intensité forte si l’objectif de 1 g/l n’est pas atteint. Chez les patients à risque intermédiaire, il est conseillé de débuter le traitement par une statine d’intensité forte qui permet une chute du LDL-C ≥ 50 %. Ce type de traitement permet en général d’atteindre un taux de LDL-C <1g/l. Chez tous les autres patients diabétiques, qu’ils soient à risque élevé ou très élevé, il faut utiliser une statine d’intensité forte et compléter le traitement si nécessaire par de l’ézétimibe ou un iPCSK9 pour que le taux du LDL-C devienne < 0,70 g/l. Il est à noter que l’objectif ambitieux de < 0,55 g/l n’est pas signalé dans les recommandations de l’ADA. Toutefois, étant donné que les experts de l’ADA conseillent de supplémenter le traitement par de l’ézétimibe ou un iPCSK9 si le LDL-C reste ≥ 0,70 g/l sous traitement par une statine forte, on peut a priori admettre que ce rajout thérapeutique permettra de descendre au-dessous de 0,55 g/l, mais cet objectif n’est pas mentionné de manière explicite dans les recommandations de l’ADA. Synthèse des recommandations et conclusions Points de divergence Ils peuvent aboutir à des conclusions thérapeutiques sensiblement différentes comme le montre l’exemple suivant. Une patiente diabétique de 65 ans, dont la maladie a été découverte à l’âge de 50 ans, ne présente aucune complication liée à son diabète, n’a pas de signes avérés de maladie cardiovasculaire. Elle est en surcharge pondérale (IMC = 29 kg/m2). Sa pression artérielle est normale (130/70 mmHg). Elle ne fume pas et n’a pas d’antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire précoce. Son bilan lipidique est le suivant : LDL-C = 0,90 g/l, HDL-C = 0,55 g/l, triglycérides = 0,80 g/l. L’estimation de son niveau de risque peut être quantifiée de la manière suivante : « très élevé » pour l’AACE/ACE(3) ; élevé pour l’ESC/EASD(4) et intermédiaire à élevé pour l’ADA(5,9). Si on applique les recommandations des différentes sociétés, toutes préconisent un traitement par statine. Pour l’AACE/ACE(3) et pour l’ESC/EASD(4), le taux du LDL-C devrait être ramené en dessous de 0,70 g/l et pour l’ADA(5,9) le traitement par statine est indispensable parce que l’âge de la patiente est > 40 ans. En revanche, le choix entre statine d’intensité modérée ou forte diffère entre sociétés : intensité forte d’emblée pour l’AACE/ACE(3) et pour l’ESC/EASD(4) ; statine d’intensité modérée pour l’ADA(5,9). Ces différences ne sont pas majeures et vont conduire à un taux de LDL-C < 0,70 g/l, quelle que soit la stratégie envisagée dans la mesure où le taux de LDL-C à l’état de base est de 0,90 g/l. Ces différences peuvent toutefois introduire le doute dans l’esprit du prescripteur. Notre choix personnel se serait porté sur l’atorvastatine 10 mg/j (intensité modérée comme l’indique la figure 2), ce qui permet d’obtenir une chute du LDL-C de 30 à 40 %. Ce choix est justifié par une synthèse simplifiée des trois recommandations que nous avons développées. Les niveaux de risque devraient être limités à 3 : modéré, élevé ou très élevé (figure 6) selon qu’il n’y a respectivement aucun autre facteur de risque, 1 à 2 facteurs de risque associés ou au moins 3 facteurs de risque majeurs associés. Les facteurs de risque majeurs peuvent être déclinés de la manière suivante : âge > 40 ans, tabagisme, hypertension artérielle, antécédents familiaux d’athérosclérose précoce chez un parent du 1er degré, HDL-C < 0,40 g/l, atteinte d’organe en relation avec le diabète, durée du diabète ≥ 10 ans et présence d’une maladie cardiovasculaire par athérosclérose. L’obésité et l’hypertriglycéridémie ne nous paraissent pas constituer des facteurs de risque indépendants, car ils sont liés étroitement au diabète. Quant au LDL-C, il ne peut pas faire partie des facteurs de risque indépendants puisqu’il fait partie des cibles thérapeutiques qui sont respectivement : < 1 g/l ; < 0,70 g/l et < 0,55 g/l pour les risques modérés, élevés et très élevés (figure 6). Enfin, les niveaux et les objectifs étant définis, l’arbre décisionnel thérapeutique est relativement simple à définir : – pas de traitement hypolipidémiant si le LDL-C est déjà inférieur à la cible (cas rare) ; – démarrage du traitement par une statine à intensité modérée. Si la cible est atteinte, on continue (situation la plus souvent rencontrée avec le risque modéré à condition que le LDL-C ne soit pas trop augmenté) ; – si la cible n’est pas atteinte avec la statine d’intensité modérée : passage à une statine forte ou à une association statine forte + ézétimibe (situation la plus souvent rencontrée dès que le risque est élevé ou très élevé [présence d’une MCV avérée par athérosclérose]) ; – si l’association statine forte + ézétimibe n’atteint pas la cible : passage à une association statine forte + iPCSK9 (cette situation relativement rare est rencontrée en général chez les sujets à risque très élevé). Dans le cas clinique pris en exemple, nous sommes dans la situation de risque élevé avec un objectif de LDL-C < 0,70 g/l, mais avec un LDL-C de départ égal à 0,90 g/l, c’est-à-dire dans la situation particulière où une statine d’intensité modérée (atorvastatine 10 mg/j) peut ramener le LDL-C en dessous de 0,70 g/l. Si le LDL-C de départ de cette personne avait été plus élevé on aurait dû utiliser la recommandation classique dans cette situation, c’est-à-dire une statine d’intensité forte ± ézétimibe (figure 6). Ceci montre que la décision thérapeutique ne peut être restreinte à des schémas rigides. Figure 6. Synthèse des recommandations de l’AACE/ACE, ESC/EASD et ADA pour la prise en charge médicamenteuse du LDL-C plasmatique chez les patients diabétiques (voir le texte pour la définition des facteurs de risque associés et des niveaux de risque cardiovasculaire). Points de convergence ou à souligner Toutes les recommandations, qu’elles s’inscrivent dans le cadre d’une prévention primaire ou secondaire, insistent sur le fait que la réduction du LDL-C doit être significative. De plus, le traitement par hypocholestérolémiant doit être institué le plus tôt possible. En effet, le risque de développer des complications cardiovasculaires est proportionnel à l’intensité et à la durée de l’exposition au LDL-C(6). L’efficacité du traitement sera donc moindre chez les sujets pour lesquels le traitement était insuffisant et/ou instauré trop tardivement. En guise de conclusion, on peut regretter que les recommandations soient trop centrées sur le LDL-C et pas assez sur la dyslipidémie du diabétique en général. En particulier, elles restent souvent insuffisamment précises sur le mode de vie et la prise en charge nutritionnelle. Ceci mériterait un développement spécifique qui ne fait pas partie de l’objectif de cet article.