Sulfamides hypoglycémiants : pourquoi tant de défiance ?

Bref historique L’histoire des sulfamides débute en 1942 à Montpellier lorsque le clinicien Marcel Janbon attribue le décès de patients atteints de fièvre typhoïde traités à titre expérimental par un sulfonamide à la survenue d’hypoglycémies sévères et prolongées. Saisi par son collègue, le physiologiste Auguste Loubatières eut immédiatement l’intuition que les sulfonamides agissent en stimulant la sécrétion d’insuline. Cette hypothèse fut rapidement confirmée et les sulfonylurées devinrent les premiers antidiabétiques oraux avec la mise sur le marché du tolbutamide en 1954(2). Ces molécules stimulent la sécrétion d’insuline par les cellules
des îlots de Langerhans en fermant les canaux potassiques indépendamment du niveau de la glycémie. Par la suite, de nouveaux SU voient le jour et se distinguent par leur durée de vie, leur voie d’élimination, l’existence ou non de métabolites actifs et leur liaison aux protéines. Les SU de deuxième puis de troisième génération (glimépiride, glibenclamide, gliclazide, glipizide) à demi-vie courte remplacent le chlorpropamide, ce qui réduit singulièrement le risque d’hypoglycémie. Les glinides, faux jumeaux des SU auxquels ils sont souvent assimilés, ne seront pas discutés dans ce texte. Ils sont caractérisés par un délai d’action bref lié à une absorption rapide et par une durée d’action courte nécessitant 3 prises par jour et n’ont pas fait l’objet d’études pharmaco-économiques ou de cardioprévention. Depuis des lustres, les SU se sont imposés en deuxième ligne thérapeutique après le constat de l’efficacité insuffisante de la MTF. Performances des sulfonylurées Puissance Les SU sont globalement plus puissants que les gliptines ou les gliflozines pour contrôler l’hyperglycémie à en juger par la baisse rapide de l’HbA1c. Cette constatation est à nuancer par le fait que les études concernant les SU sont plus anciennes que celles de ses challengers et qu’elles s’adressent à des sujets ayant une HbA1c habituellement plus élevée. Toutefois la mesure de l’HbA1c ne fournit qu’une évaluation d’efficacité partielle puisque c’est la diminution des complications diabétiques micro- et macroangiopathiques qui est devenue le vrai critère d’efficacité d’un médicament antidiabétique. Risque hypoglycémique Les hypoglycémies liées au mécanisme d’action, plus fréquentes chez les sujets fragiles (personnes âgées, polymédication, malnutrition, insuffisance rénale, etc.) sont également à prendre en compte. Ce risque est fonction de la structure chimique de la sulfonylurée. En effet, le récepteur spécifique qui conditionne l’action hypoglycémiante de cette classe médicamenteuse peut être à la fois activé par le radical sulfonylurée, commun à tous les produits de la classe, mais également par un deuxième radical, dit benzamidique, qui diffère d’un produit à l’autre ou qui peut même être absent, par exemple dans le gliclazide. Ceci explique que le gliclazide ait une affinité moins forte pour le récepteur et qu’il soit responsable de moins d’hypoglycémies que les autres SU. La contrepartie est une moindre action hypoglycémiante. Il est d’usage de classer l’efficacité et le risque hypoglycémiant des SU selon l’ordre suivant : gliclazide < glipizide < glimépiride < glibenclamide. En fait, le risque d’hypoglycémie est présent avec tous les SU. Pour l’éviter ou le réduire, il convient de débuter le traitement avec la dose la plus faible, puis de titrer progressivement la posologie en se basant sur la glycémie qui précède le repas du soir et en la maintenant au-dessus de 0,80 g/l, voire 1 g/l. En effet, les personnes ayant un diabète de type 2 passent en général par 2 nadirs glycémiques au cours du nycthémère : l’un en milieu de nuit, l’autre en fin d’après-midi(3). Ces 2 nadirs sont équivalents, ce qui explique que le maintien d’une glycémie de fin d’après-midi (glycémie de sécurité) au-dessus d’un certain seuil permet d’éviter les hypoglycémies nocturnes, souvent asymptomatiques, néanmoins dangereuses. Durabilité L’effet hypoglycémiant des SU est maximal après 3 à 6 mois avec une perte progressive d’activité dans les études prolongées et l’apparition d’un phénomène d’échappement progressif au bout de 2 à 4 ans. La durabilité est moindre que celle décrite pour les incrétines ou les gliflozines, mais la différence d’efficacité s’estompe au fil du temps(4). Aspect pharmaco-économique Cette analyse doit prendre en compte l’ensemble de la problématique d’un traitement hypoglycémiant en intégrant le coût du médicament, les économies potentielles réalisées par la prévention des complications diabétiques, les complications hypoglycémiques et l’impact sur le QALY, indicateur économique permettant d’estimer la valeur de la vie sous la forme de l’espérance de vie corrigée de l’incapacité. Cette analyse difficile n’est pas à l’avantage des SU mais, selon le modèle de l’UKPDS, l’adjonction d’un SU chez les sujets insuffisamment contrôlés sous metformine reste l’option « coût/efficacité » la plus pertinente(5) sachant que le recul concernant les nouveaux ADO est encore insuffisant. D’un point de vue réaliste, à une époque où l’incidence du DT2 est en train d’exploser dans les pays émergents et où la prévalence du DT2 augmente encore dans les pays développés, il importe de ne pas écarter les SU du fait de leur excellent ratio coût/efficacité(6). Effets indésirables des SU L’hypoglycémie et la prise de poids sont les effets indésirables fréquents et attendus d’une molécule sécrétagogue. L’hypoglycémie induite par les SU est d’autant plus fréquente que les objectifs de contrôle glycémique sont devenus progressivement plus ambitieux. Paradoxalement, la prévention des hypoglycémies est devenue un objectif majeur dans la mesure où elles altèrent la qualité de vie, encouragent l’inertie thérapeutique et majorent probablement le risque de mortalité CVX. À la suite des grands essais d’intensification du traitement antidiabétique (ACCORD, VADT, etc.) et de métaanalyses montrant que les hypoglycémies effacent les effets bénéfiques d’un traitement intensif(7,8), la tendance est de privilégier les médicaments à faible potentiel hypoglycémiant. Au-delà de l’attrait pour la nouveauté et l’effet de mode, le risque hypoglycémique explique la désaffection progressive pour les SU en Europe et aux États-Unis. Il est à nuancer, car il est moins important avec le gliclazide qu’avec le glimépiride et chez les sujets éduqués et exempts de fragilité. Dans une étude observationnelle multicentrique britannique, les épisodes d’hypoglycémie autodéclarés sont plus fréquents sous insuline (4,39 épisodes par personne/année) et SU (2,34) que sous MTF (0,76) ou incrétine (0,56), mais les hypoglycémies sévères sont étonnamment aussi fréquentes sous SU, MTF ou incrétines alors que le risque est multiplié par 5 sous insuline(9). Les SU à demi-vie brève (gliclazide et glipizide) exposent à un moindre risque d’hypoglycémie que les SU à demi-vie plus prolongée comme le glimépiride et le glibenclamide, sans qu’il y ait de différence quant aux effets CVX(10). La prise de poids est habituellement modeste et ne répond pas aux critères d’un événement indésirable grave. Elle est probablement favorisée par la survenue d’hypoglycémies répétées et est possiblement atténuée par la prise concomitante de MTF. Une métaanalyse récente (11 études impliquant 255 644 sujets) suggère que la prise de SU expose à un risque accru de fractures osseuses avec un RR = 1,14 (IC95% : 1,08-1,19). Ce risque imputé aux SU est supérieur à celui observé sous MTF, comparable pour les glitazones et moindre qu’avec l’insuline(11). Que dire enfin de l’association entre la prise de SU et l’augmentation du risque de cancer suggérée de-ci de-là, sinon de rappeler que la metformine est associée à une réduction de l’incidence du cancer, propriété que n’ont pas les SU(12). Les SU sont-ils une perte de chance en termes de cardioprotection ? Les résultats d’UGDP, étude prospective historique visant à évaluer le bénéfice d’une diminution de la glycémie obtenue par un traitement dit intensif sur les complications CVX du DT2, ont apporté les premiers éléments de l’instruction du procès des SU en montrant que la mortalité sous tolbutamide, un SU historique (tout comme d’ailleurs sous insulinothérapie !), était supérieure à celle observée sous traitement hygiéno-diététique(13). C’est pour lever les incertitudes générées par UGDP, étude entachée de biais méthodologiques majeurs, qu’a été entrepris le célébrissime essai UKPDS dans le but de répondre à la question fondamentale du bénéfice de la diminution de la glycémie en termes de complication CVX. Après 10 ans, le traitement intensif par SU (chlorpropamide ou glibenclamide), comparé au traitement conventionnel, a entraîné une diminution de l’incidence de la microangiopathie et a infirmé la suspicion d’augmentation du risque CVX suggérée par UGDP(14). Dix ans après la publication de ces premiers résultats, l’intensification du traitement hypoglycémiant se traduit par une diminution de l’incidence de l’infarctus du myocarde et de la mortalité toutes causes qui a été attribuée à un effet de « mémoire glycémique » (legacy effect)(15). Il apparaît ainsi que les performances des SU en termes de complications CVX sont appréciables bien que celles de la MTF soient supérieures. Ces résultats ont modifié la finalité du traitement du diabète. Depuis 2008, la FDA américaine exige que tout nouvel agent antidiabétique fasse la preuve de sa sécurité CVX par des études de non-infériorité par rapport à un placebo. À la suite d’UKPDS, il est admis que les SU de nouvelle génération satisfont ce critère tout comme le feront plus tard les nouvelles classes d’ADO évaluées spécifiquement à l’aune de cette exigence. D’après les données d’un registre français, la mortalité postinfarctus du myocarde est significativement plus basse chez les sujets diabétiques traités par SU par rapport à ceux traités par d’autres traitements (y compris l’insuline)(16). Enfin, les résultats de l’étude CAROLINA qui a comparé l’efficacité et la sûreté d’une gliptine (linagliptine) à un SU, le glimépiride, font état d’une équivalence d’efficacité sur la diminution de l’HbA1c et du risque CVX ; seule diffère la fréquence des hypoglycémies sévères (1 sur 99 sujets traités par SU)(17). Néanmoins, à ce jour, la sécurité CVX des SU n’est pas formellement démontrée. Les métaanalyses récentes sont en faveur d’un risque CVX accru sous SU en comparaison avec les gliptines(18) ou la metformine(19), même si UKPDS est rassurant puisque c’est sous SU qu’a été démontrée la réduction du risque CVX imputée à l’amélioration du contrôle glycémique. La controverse porte clairement sur la perte de chance hypothétique de l’association MTFSU par rapport à l’association MTF-nouveaux ADO. La métaanalyse par Cochrane de 32 essais randomisés, soit 28 746 sujets traités pendant 1 à 4 ans, a évalué la mortalité totale, la mortalité CVX, les événements CVX, les AVC ainsi que les effets indésirables. L’analyse des 9 essais comparant l’association MTF-SU (n = 5 414 avec l’association MTF-gliptine (n = 6 346) et de 4 essais comparant MTF-SU (n = 2 109) et MTF-iSGLT2 (n = 3 032) ne montre de différence significative pour aucun des critères de jugement à l’exception des épisodes hypoglycémiques. Cette métaanalyse aboutit à la conclusion sibylline que l’association MTF+SU comparée à l’association MTF+nouveaux ADO a des avantages et des inconvénients, mais qu’il n’existe pas d’argument statistiquement discriminant en dehors des épisodes d’hypoglycémie qui sont à l’évidence plus fréquents avec la combinaison MTF+SU(20). Conclusion ▪ Les nouveaux ADO apparaissent mieux armés que les SU pour faire face au nouveau paradigme du traitement du DT2 qui dépasse la focale réductrice et archaïque de la seule diminution de l’HbA1c, se préoccupent davantage de la qualité de vie — prévention de la prise de poids et des épisodes hypoglycémiques — et de la prévention cardio-rénale. Tous les clignotants sont au vert pour les nouveaux ADO quant à la sécurité vasculaire, mais il est opportun de rappeler : – qu’elle a été évaluée en la comparant à un placebo ou aux SU dont la sécurité n’est pas démontrée puisque datant d’une époque où cette dimension du traitement du diabète n’était pas une préoccupation prioritaire ; – que la macroangiopathie est partiellement indépendante du contrôle glycémique ; – que le risque CVX imputable aux hypoglycémies sévères fait encore débat et a été quelque peu surfait, en dehors des populations à risque qui constituent une contre-indication relative aux SU. ▪ Les SU sont injustement passés à la trappe dans la très récente et surprenante prise de position des sociétés de cardiologie américaines et européennes (European Society of Cardiology, ESC Guidelines 2019) qui a bousculé la stratégie actuelle au point de mettre en sommeil la valeureuse MTF qui n’a pourtant pas démérité en première ligne(21). L’obsession de la protection cardiorénale devrait se préoccuper du contrôle des facteurs de risque par la modification thérapeutique du mode de vie et le recours pertinent aux médicaments antihypertenseurs et hypolipémiants plutôt que du choix des ADO. S’ils ne sont pas aussi vertueux que les nouveaux ADO, les SU n’ont pas que des inconvénients et ne méritent pas le sort qui leur est fait. En ces temps prompts à brûler ce qui était adoré il y a peu, il n’est pas inutile de rappeler que les SU ont au moins deux mérites : leur faible coût et leur ancienneté, valeurs inestimables s’il en est… à condition de sélectionner les indications et les patients en regard du risque d’hypoglycémie et d’adapter la posologie par une surveillance régulière de la glycémie (figure 1). Le faible coût des sulfonylurées explique qu’aux États-Unis où la couverture des frais de santé est moindre qu’en France, cette classe d’antidiabétiques oraux reste la plus prescrite en deuxième intention (46 % des prescriptions) quand le traitement initial s’avère insuffisant(22). ▪ La déferlante démographique des populations DT2 naïves dans les pays émergents donne au traitement par SU soi-disant daté un regain d’actualité, car les SU répondent dans I’immense majorité des cas au cahier des charges d’un traitement hypoglycémiant : maintien de l’équilibre glycémique à un niveau satisfaisant, prévention des complications micro- et macro-angiopathiques à long terme, bonne tolérance… à condition de s’adresser un patient « formaté », c’est-à-dire éduqué, adhérant aux consignes diététiques, capable d’éviter et de reconnaître les hypoglycémies et d’adapter le traitement en présence de situations inhabituelles. Figure 1. Diabète de type 2 : positionnement pragmatique des sulfonylurées (MTMV : modification thérapeutique du mode de vie, iSGLT2 : inhibiteur du sodium/glucose cotransporteur 2). Absence de liens d’intérêt avec la teneur de ce texte.