La prise de position de la SFD actualisée… en pratique quotidienne : Une observation d’un patient insuffisamment contrôlé sous metformine

Monsieur B., 62 ans, dont le recul connu de maladie diabétique est de 5 ans, présente les principales caractéristiques cliniques et biologiques suivantes : HbA1c : 7,4 % sous metformine, 2 g par jour, bien tolérée ; IMC : 31 kg/m2, stable ; les modifications thérapeutiques du mode de vie ne sont qu’imparfaitement suivies et il sera sans doute difficile d’obtenir mieux sur le moyen terme ; la pression artérielle et les lipides sont bien contrôlés ; il n’y a pas d’atteinte cardiovasculaire connue ; il existe une rétinopathie de fond (quelques microanévrismes) ; le rapport microalbuminurie/créatininurie est à la limite de la normale à 28 mg/g. D’après la prise de position de la SFD actualisée en 2019, que proposer à ce patient ? En accord avec le patient, il convient d’intensifier le traitement du diabète. D’après la prise de position de la SFD, sans différence d’avec la prise de position précédente, la valeur-cible d’HbA1c est de 7 % chez ce patient d’âge moyen sans comorbidités majeures, notamment cardiovasculaires ou rénales (Avis n° 3). Un objectif à 6,5 % pourrait même être proposé sous réserve d’utiliser des médications antidiabétiques sans risque hypoglycémique, si l’on considère qu’il s’agit d’un diabète diagnostiqué de manière relativement récente chez un patient en prévention cardiovasculaire primaire (sans maladie cardiovasculaire avérée pour reprendre la nouvelle terminologie de la prise de position), ayant a priori une espérance de vie de plus de 15 ans. On peut ajouter qu’il convient d’autant plus d’avoir un objectif glycémique strict qu’il est bien démontré qu’un équilibre glycémique optimal permet de prévenir l’évolution des complications microvasculaires (Avis n° 1). L’option préférentielle : par Patrice Darmon Dans cette situation, les recommandations 2013 de la Haute Autorité de santé, toujours en vigueur à ce jour, préconisent l’ajout d’un sulfamide hypoglycémiant, tandis que le choix privilégié des experts de la SFD, en 2017 comme en 2019, est celui de l’ajout d’un inhibiteur de la DPP4 (iDPP4). La nouvelle prise de position de la SFD précise que chez un patient diabétique de type 2 indemne de pathologie cardiovasculaire ou rénale, l’association metformine + iDPP4 constitue toujours l’option présentant le meilleur compromis entre efficacité antihyperglycémiante, profil de tolérance/ de sécurité et coût journalier de traitement lorsque l’objectif d’HbA1c n’est pas atteint sous metformine en monothérapie. Les iDPP4 ont globalement la même efficacité sur l’HbA1c que les sulfamides sans entrainer, eux, de prise de poids ou d’hypoglycémie. Les études observationnelles menées en « vraie vie » retrouvent une meilleure maintenance du traitement pour les iDPP4 versus sulfamides. En outre, la bonne tolérance des iDPP4 et l’existence de formes combinées avec la metformine favorisent l’adhésion au traitement. Enfin, toutes les études de sécurité cardiovasculaire menées avec les iDPP4 chez des patients à haut risque retrouvent une neutralité versus placebo sur le critère composite primaire de jugement – décès d’origine cardiovasculaire, IDM non fatals, AVC non fatals ; plus particulièrement, la sitagliptine a fait la preuve de sa parfaite neutralité cardiovasculaire chez des patients diabétiques de type 2 présentant une maladie cardiovasculaire avérée. Sur ce point de la sécurité cardiovasculaire, le doute sur une éventuelle toxicité des sulfamides hypoglycémiants, qui constituait l’un des arguments avancés dans la première prise de position de la SFD pour justifier le choix préférentiel d’un iDPP4 à celui d’un sulfamide, a été en grande partie levé depuis à la suite de la publication de l’essai randomisé CAROLINA montrant une parfaite équivalence entre glimépiride et linagliptine sur l’incidence des événements cardiovasculaires chez des patients diabétiques de type 2 à haut risque. Il n’en reste pas moins vrai que l’association metformine + sulfamide expose à un risque d’hypoglycémie et de prise de poids, et que, si elle est moins onéreuse que la bithérapie metformine + iDPP4, elle nécessite, au moins chez certains patients plus à risque, une autosurveillance glycémique. Ainsi, chez un diabétique de type 2 indemne de pathologie cardiovasculaire ou rénale, et à efficacité égale sur les taux d’HbA1c, il y a un avantage médical à choisir un iDPP4 plutôt qu’un sulfamide, en particulier chez les sujets fragiles et à risque hypoglycémique. Une option alternative : par Bernard Charbonnel Dans sa prise de position de 2019, la SFD ouvre la possibilité, en options non préférentielles, d’ajouter à la metformine soit un sulfamide, soit un inhibiteur des SGLT2 (iSGLT2), soit un agoniste du récepteur du GLP-1 (GLP-1 RA). L’option du sulfamide n’est pas ici convaincante car, si on choisit une bithérapie orale, l’ajout d’un iDPP4 est préférable, pour les raisons argumentées par Patrice Darmon. Certes, à la différence de 2017, les arguments de toxicité cardiovasculaire éventuelle des sulfamides ne sont plus à retenir (après l’étude CAROLINA) mais les autres arguments en faveur d’un iDPP4 demeurent. En revanche, on pourrait ici proposer l’ajout d’un agoniste du récepteur du GLP-1 RA ou, désormais, d’un iSGLT2 depuis la mise sur le marché français de la dapagliflozine début avril 2020. L’argument essentiel en faveur de l’ajout d’un GLP-1 RA ou d’un iSGLT2 est le poids du patient (IMC > 30 kg/m2), l’argument essentiel contre cette option est leur coût plus élevé, en particulier pour les GLP-1 RA (Avis n° 9). Il faut ajouter en faveur de l’une ou l’autre de ces options, à la différence des données disponibles en 2017, la démonstration d’un bénéfice cardiovasculaire spécifique (au-delà du bénéfice lié à la réduction glycémique) en prévention primaire, autrement dit chez les patients sans maladie cardiovasculaire avérée, ce qui est le cas de notre observation. Ce bénéfice a été démontré pour le dulaglutide dans l’étude REWIND et pour la dapagliflozine dans l’étude DECLARE-TIMI 58. Le bénéfice en risque absolu est important chez les patients DT2 avec une maladie cardiovasculaire avérée, il est moindre chez les patients en prévention cardiovasculaire primaire, raison pour laquelle, compte tenu des interrogations sur l’efficience de telles stratégies, la prise de position de la SFD ne les a pas recommandés comme des choix préférentiels. Il n’en reste pas moins que ces deux options ont un réel intérêt. Si l’une ou l’autre est choisie, l’efficacité et la tolérance de l’iSGLT2 ou du GLP-1 RA ainsi que l’adhésion du patient au traitement devront être soigneusement et régulièrement réévaluées compte tenu de leur prix plus élevé que celui des iDPP4 et des sulfamides, d’un profil de tolérance globalement un peu moins bon que celui des iDPP4, et de l’existence de patients non répondeurs aux GLP-1 RA (Avis n° 4). Au final On peut donc présenter au patient les trois possibilités, l’ajout d’un iDPP4 avec sa simplicité mais sans avantage pondéral ni bénéfice cardiovasculaire spécifique ou l’ajout d’un iSGLT2 ou d’un GLP-1 RA avec, pour ces deux options, l’avantage pondéral et le bénéfice cardiovasculaire (même s’il est modeste en l’occurrence) mais l’inconvénient d’un coût plus élevé (surtout pour les GLP-1 RA) et d’un profil de tolérance un peu moins bon que ceux des iDPP4 – et accessoirement de l’injection pour les GLP-1 RA, sans que l’argument d’efficacité soit ici déterminant car toutes les options devraient permettre d’atteindre la valeur cible chez un patient dont l’HbA1c initiale est simplement de 7,4 %. En laissant finalement au patient la décision dans le cadre d’une décision médicale partagée (Avis n° 2).