Enfin une bonne nouvelle !

Ces molécules viennent renforcer les outils thérapeutiques déjà à disposition des médecins pour prendre en charge les patients diabétiques de type 2. L’actualité concernant le diabète ne faiblit donc pas. En pratique, l’arrivée sur le marché français le 6 avril 2020 de la dapagliflozine, 1re de sa classe à pouvoir être prescrite, ne peut qu’être saluée par l’ensemble de la communauté médicale, car elle représente une nouvelle arme thérapeutique dans l’arsenal du traitement du diabète. Le remboursement de la dapagliflozine, médicament développé par le laboratoire AstraZeneca, a fait l’objet d’une publication au Journal Officiel de la République française le 1er avril 2020. Concernant les indications de prescription et le périmètre de remboursement de cette molécule, il faut retenir que seule la forme à 10 mg de la dapagliflozine est remboursée, ainsi que l’association fixe dapagliflozine à 5 mg et metformine à 1 000 mg. De même il s’agit d’indications portant sur l’intensification du traitement du diabète chez des patients insuffisamment équilibrés sous mono- ou bithérapie orale de type biguanide et/ou sulfonylurées, voire sous insuline en association à la metformine. Le bénéfice clinique porte principalement sur une baisse de l’hémoglobine glyquée de l’ordre de -0,6 % et d’une perte de poids d’environ 2 kg, et il y a très peu de non-répondeurs. Basé sur l’Avis de la commission de transparence (ACT) de 2014, il est cependant précisé que la dapagliflozine ne doit pas être introduite si le débit de filtration glomérulaire (DFG) est < 60 ml/min/1,73 m2 et doit être arrêtée si la valeur du DFG persiste < 45 ml/min/1,73 m2 ; en deçà de ces valeurs de fonction rénale, l’efficacité métabolique du produit est fortement réduite. En France, la prescription initiale annuelle des spécialités à base de dapagliflozine est pour le moment réservée aux spécialistes en endocrinologie-diabétologie ou en médecine interne, le renouvellement pouvant être réalisé par l’ensemble des praticiens. Certains pourraient s’étonner de cette limite d’utilisation des gliflozines sur le plan rénal, compte tenu des résultats d’études d’événements (études DECLARE-TIMI 58 en 2018, CREDENCE en 2019, ou DAPA-CKD en 2020) qui ont en grande partie dicté les dernières recommandations publiées en 2019 par la SFD ou l’ADA/EASD sur la stratégie thérapeutique du diabète de type 2 incluant la classe des iSGLT2. En effet, il n’est pas fait mention, dans le périmètre de remboursement et d’indications de la dapagliflozine, des effets cardio-rénaux protecteurs de la molécule, l’ACT ayant été produit en 2014, bien avant la publication des premiers grands essais de sécurité cardiovasculaire et rénale avec les gliflozines (EMPAREG en 2015, CANVAS en 2017 et DECLARE en 2018). C’est donc ici l’occasion de rappeler que la Société francophone du diabète a mis en 2019, dans sa prise de position actualisée, une place privilégiée pour les iSGLT2 chez des patients diabétiques de type 2 obèses et/ou présentant une maladie cardiovasculaire avérée, une insuffisance cardiaque ou une maladie rénale chronique définie par une baisse du DFG < 60 ml/min/1,73 m2 et/ou la présence d’un marqueur d’atteinte rénale telle que l’albuminurie. Sans détailler les raisons du retard à l’enregistrement de la classe des iSGLT2, un débat un peu polémique concerne le rapport bénéfices/risques de cette classe médicamenteuse entre les sociétés savantes, la Haute Autorité de santé, et les firmes pharmaceutiques. En effet, au-delà des bénéfices cités sur le plan clinique, il existe certes des effets secondaires qui doivent être connus des prescripteurs : un risque d’infections génitales et urinaires qui peut conduire à une interruption du traitement en l’absence de conseils adéquats à délivrer lors de l’initiation du traitement ; un risque absolu faible mais relatif élevé de décompensation cétosique à faible composante hyperglycémique, s’expliquant par le mécanisme propre des iSGLT2 ; de déplétion volémique et d’hypotension artérielle responsables d’une hémoconcentration avec un taux faible mais significatif de déshydratation chez des personnes fragiles, et par conséquent d’insuffisance rénale aiguë. Les rares cas d’amputations distales des membres inférieurs et d’exceptionnelles gangrènes de Fournier sont également à noter. Il est donc de la responsabilité de chaque prescripteur d’analyser ce rapport bénéfices/risques et de garder un esprit critique et rationnel au-delà des résultats particulièrement impressionnants publiés depuis plusieurs années sur les effets de sécurité cardiovasculaire et surtout de protection cardiorénale de ces molécules. Une bonne nouvelle n’arrivant jamais seule (le lancement de la dapagliflozine en France), c’est le 30 mars qu’ont été révélés les résultats préliminaires de l’étude DAPA-CKD (The Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease), étude de phase III conduite chez des patients présentant une maladie rénale chronique, indépendamment de la présence ou non d’un diabète de type 2, ce qui participe à l’originalité de l’essai. Pour les 4 245 patients inclus dans cette étude internationale (21 pays), multicentrique, randomisée, en double aveugle, l’objectif est d’évaluer l’efficacité de la dapagliflozine à 10 mg comparée à un placebo chez des patients à un stade avancé (stade 2 à 4) de maladie rénale. Le critère principal de jugement consiste en un critère composite d’aggravation de la fonction rénale (déclin d’au moins 50 % du débit de filtration rénale, survenue d’une insuffisance rénale terminale et d’un décès de cause cardiovasculaire ou de cause rénale). Suite à la publication de résultats intermédiaires, un comité indépendant de surveillance a pris la décision de stopper prématurément cette étude compte tenu du bénéfice observé précocement dans le groupe de patients traités par dapagliflozine. Ces résultats, qui viennent compléter une liste déjà impressionnante de données d’efficacité sur le contrôle des complications micro- et macrovasculaires du diabète, seront à partager avec nos collègues de médecine générale, les cardiologues et néphrologues, pour organiser au mieux un parcours de soins optimum pour les patients les plus à risque sur le plan vasculaire et rénal, et sur le bon usage des gliflozines. Voici en tout cas une nouvelle qu’il ne faut pas bouder, et que nous aurons à coeur de transmettre aussi à nos patients pour leur faire bénéficier d’une gamme complète de traitements dont nous savons qu’ils améliorent le pronostic de leur maladie chronique tout en souhaitant préserver leur qualité de vie.