Agir sur les désordres glycémiques pour réduire le risque cardiovasculaire -1re partie - Condition nécessaire mais non suffisante

Ce que nous voyons et ce que nous savons L’hyperglycémie chronique dite hyperglycémie « ambiante » est un facteur de risque cardiovasculaire et la « mémoire glycémique » est un fait bien documenté. Cette affirmation en apparence forte est pourtant restée contestée pendant de nombreuses années, car les études d’intervention randomisées qui fournissent en principe les preuves de niveau A ont donné des résultats ambigus, contestables et donc contestés, quand on se limite à une analyse superficielle du problème. D’un point de vue général, il suffit de se rappeler que toutes les études d’intervention randomisées sont basées sur un principe relativement simple : la comparaison d’une prise en charge standard (groupe témoin) à un traitement intensif (groupe intervention). La méthodologie de ces études consiste en général à réduire dans le groupe intensif l’exposition chronique au glucose par rapport au groupe standard en maintenant entre les deux groupes un différentiel d’HbA1c de l’ordre de 1 à 2 % (en points de pourcentage). Toutefois, ces objectifs n’ont pas toujours été atteints, le différentiel d’HbA1c pouvant être inférieur à 1 % dans certaines études. La première étude d’intervention randomisée digne de ce nom dans le diabète de type 2 (UKPDS pour United Kingdom Prospective Diabetes Study) est également celle qui a été conduite sur la durée de temps la plus longue pour la première partie (10 ans)(5). Les résultats au terme de cette étude ont montré un effet bénéfique d’une amélioration de l’équilibre glycémique : HbA1c  à 7 % dans le groupe traitement intensif et 7,9 % dans le groupe conventionnel, soit un différentiel de 0,9 %. Au terme de l’étude, la réduction du risque relatif d’infarctus du myocarde n’a pas été significative : 0,84 [IC95% : 0,71-1,00] (p = 0,052) (figure 1). La même absence de significativité a été retrouvée pour tous les autres événements ou manifestations en relation avec des lésions macroangiopathiques. Seule l’incidence des atteintes microvasculaires a été significativement réduite par le traitement intensif : risque relatif = 0,75 [IC95% : 0,60-0,93] (p = 0,0099). Ces résultats indiquent que les lésions microangiopathiques sont influencées par l’équilibre glycémique dans des délais raisonnables, alors que les lésions macroangiopathiques ne le sont pas ou le sont à un moindre degré, au moins lorsque l’amélioration des glycémies reste en deçà d’un certain seuil en termes de durée ou d’amplitude. Figure 1. Hazard ratio d’un composite d’événements cardiovasculaires majeurs dans les études ACCORD, VADT, ADVANCE et UKPDS à la fin de la période interventionnelle. Pour toutes les études, la comparaison est faite entre un bras intensif et un bras conventionnel. Pour l’étude UKPDS, les événements cardiovasculaires sont limités aux infarctus du myocarde. Le Δ HbA1c correspond au différentiel d’HbA1c entre les groupes intensif et conventionnel. Cette impression a été confirmée par les autres études d’intervention au cours desquelles ont été comparés un bras prise en charge « intensive » contre un bras traitement « conventionnel » : étude ADVANCE(6)(Action in Diabetes and VAscular disease : preterax and diamicroN modified release Controlled Evaluation) ; étude ACCORD(7) (Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes) ; étude VADT(8) (Veterans Affairs Diabetes Trial). Les résultats de ces 3 études sont consignés sur la figure 1, où ils sont comparés à ceux obtenus dans l’UKPDS(5). Dans ces études, la période interventionnelle a été de manière générale 2 fois plus courte que dans l’UKPDS : 5 ans dans ADVANCE ; 3,5 ans dans ACCORD ; et 5,6 ans dans l’étude VADT (figure 2). Il convient de noter que l’étude ACCORD a été interrompue de manière prématurée en raison d’une augmentation des décès dans le bras intensif, laquelle était associée à une augmentation de la fréquence des hypoglycémies sévères, sans qu’il ait été possible d’établir a posteriori une relation de cause à effet entre ces 2 augmentations. Les différentiels d’HbA1c entre les bras intensif et conventionnel ont été respectivement de 0,6 % dans ADVANCE ; 1,5 % dans VADT ; et 1,1 % dans ACCORD. Si on limite les résultats à un composite de critères durs comme l’incidence des événements cardiovasculaires majeurs, aucune réduction significative n’a été notée (figure 1). L’absence de significativité a également été observée sur les critères de jugement secondaires tels que les infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux et l’insuffisance cardiaque pris isolément. Il convient de noter que la négativité des résultats observés dans ces grandes études d’intervention randomisées peut provenir de leur taille. Un nombre élevé de participants suppose un recrutement multicentrique : plusieurs pays, plusieurs centres médicaux, avec des différences parfois notables dans les pratiques médicales. La durée des études (plusieurs années) a pour conséquence des changements dans les traitements anti-diabétiques et dans les autres traitements (antihypertenseurs, hypolipidémiants, antiagrégants) qui compliquent l’interprétation des résultats. À titre d’exemple, dans l’étude ACCORD(7) ce sont 10 251 patients qui ont été inclus. Le recrutement a été effectué dans 77 centres cliniques disséminés à travers les États-Unis et le Canada. Les traitements par antihypertenseurs et hypolipidémiants furent administrés respectivement à plus de 90 % et près de 88 % des patients pendant l’essai, avec des changements de classes thérapeutiques ou de posologie pendant la période interventionnelle. Figure 2. Durées des périodes interventionnelles et post-interventionnelles dans les études ACCORD, ADVANCE, VADT, UKPDS et DCCT/EDIC. Au terme de toutes ces études, on peut estimer que les résultats furent dans l’ensemble décevants. Devant cet état de fait, certains professionnels de santé furent amenés à considérer que la réduction de l’hyperglycémie chronique n’était pas un objectif prioritaire dans la prise en charge du diabète de type 2. Les tenants de cette thèse avaient malheureusement oublié que l’impact bénéfique d’une amélioration des désordres glycémiques s’exprime tardivement, au bout de plusieurs années. En général, ce laps de temps atteint une dizaine d’années, à condition que l’équilibre glycémique ait été amélioré de manière suffisante : une réduction soutenue de l’HbA1c de l’ordre de 1 % est en général souhaitable. Compte tenu de ces observations, il n’est pas étonnant que ce soient les études de suivi à long terme(9- 12) (10 à 30 ans après la randomisation initiale, soit en général 5 à 25 ans au-delà de la fin de la période interventionnelle) qui aient apporté les preuves les plus tangibles quant au rôle délétère de l’hyperglycémie chronique. Aux études de suivi à long terme dans le diabète de type 2, il est indispensable d’ajouter l’étude DCCT/EDIC pour (Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)(13,14). Bien que cette étude ait été conduite chez des patients ayant un diabète de type 1, c’est elle qui a le plus de recul car le suivi à long terme a porté sur des périodes de 20 à 30 ans au-delà de la randomisation, c’est-à-dire de 13,5 à 25,5 années après la fin de la période interventionnelle dont la durée avait été en moyenne de 6,5 ans. Pour faciliter la lecture de ces études dont le déroulé est relativement complexe, nous avons résumé sur la figure 2 leurs différentes étapes en séparant les phases interventionnelles proprement dites et les périodes de suivi à long terme au-delà de la période test : interventions avec randomisation en groupes « intensifs » et « conventionnels ». Si on considère le temps écoulé à partir de la randomisation initiale, les patients inclus dans les études ACCORD, ADVANCE (ADVANCE-ON), VADT, UKPDS et DCCT/EDIC ont été suivis pendant des périodes respectives de 9 ans pour ACCORD(9) ; de 10,4 ans pour ADVANCE-ON(12) et de 10 ans(10) et 15 ans pour VADT [The Veterans Affairs Diabetes Trial at 15 years. Symposium de l’American Diabetes Association 78th Scientific Session June 24 2018 ; Orlando, Florida, 2018] ; de 20 ans pour l’UKPDS(11) et de 20(13) et 30 ans(14) pour le DCCT/EDIC. Dans ces études, une réduction significative de l’incidence des événements cardiovasculaires n’est observée que si la durée de la période interventionnelle est suffisamment longue (≥ 10 ans dans l’UKPDS et le DCCT/EDIC) et si le différentiel d’HbA1c entre le groupe intensif et le groupe conventionnel est suffisamment marqué : -0,9 % dans l’UKPDS et -2 % dans le DCCT/EDIC. Ceci signifie que l’amplitude et la durée de l’amélioration de l’exposition au glucose pendant la période interventionnelle sont les deux facteurs majeurs de la réduction à distance de l’incidence des complications macrovasculaires. Sur la figure 3, nous avons illustré cette réduction en fonction de la diminution de l’exposition chronique au glucose qui a été quantifiée en multipliant ses 2 composantes principales : l’amplitude du différentiel de l’HbA1c (∆ HbA1c) entre les 2 groupes et la durée du maintien d’un différentiel stable pendant la période interventionnelle. À titre d’exemple, dans l’étude VADT, la durée de la période interventionnelle a été de 5,6 ans et le différentiel d’HbA1c de 1,5 %. Le produit des deux (∆ HbA1c x durée) est donc égal à 8,4 (pourcentage x années) (figure 3). La réduction de l’incidence des événements vasculaires est de 0 % dans ADVANCE-ON(12) au bout de 10,4 ans, de -5 % dans ACCORD (p NS)(9) au bout de 9 ans, de -17 % (p = 0,04) et de -9 % (p = NS) au bout de 10 et 15 ans(10) dans l’étude VADT , de -15 % (p = 0,01) dans l’étude UKPDS au bout de 20 ans pour les infarctus du myocarde(11), de -47 % et -30 % dans le DCCT/EDIC au bout de 20 ans (p = 0,005) et 30 ans (p = 0,016) (13,14). De surcroît, étant donné que ces résultats n’apparaissent que plusieurs années après l’arrêt de la période interventionnelle proprement dite, certains considèrent qu’il existe une « mémoire glycémique ». En d’autres termes, les parois artérielles du sujet garderaient, au moins pendant un certain temps, les effets bénéfiques d’une amélioration de l’équilibre glycémique. Ces effets ne s’expriment qu’après un temps de latence qui est probablement supérieur à 5 ou 10 ans et à condition que l’amélioration des désordres glycémiques ait été suffisante : différentiel d’HbA1c de l’ordre de 1 à 2 % (étude DCCT/EDIC) au cours de la période interventionnelle. Cet « effet mémoire » a été récemment remis en cause après la publication des résultats observés dans l’étude VADT (The Veterans Affairs Diabetes Trial at 15 years, Symposium de l’American Diabetes Association ; 78th Scientific Session June 24 2018 ; Orlando, Florida, 2018) après un suivi de 15 ans. Toutefois nous verrons dans la deuxième partie de cet article (à venir) intitulée « ce que nous cherchons à savoir et à comprendre » que les résultats à 15 ans de l’étude VADT ne sont pas en contradiction avec les résultats observés lors du suivi à long terme de l’UKPDS et de l’étude DCCT/EDIC. Figure 3. Réduction de l’incidence des complications macrovasculaires au cours du suivi à long terme des études ADVANCE (ADVANCE-ON), ACCORD, VADT, UKPDS et DCCT/EDIC en fonction de l’exposition globale au glucose pendant la période interventionnelle. Cette exposition a été calculée par le produit [amplitude du différentiel de l’HbA1c (Δ HbA1c) entre les 2 groupes intensif et conventionnel] x [durée de la période interventionnelle]. Le résultat est exprimé en [% x années]. Le temps écoulé depuis la randomisation est indiqué sur l’axe oblique horizontal. La réduction de l’incidence (axe vertical) est exprimée en unités négatives, ce qui signifie que la hauteur des colonnes est d’autant plus marquée que la réduction de l’incidence des complications est plus forte. Pour l’UKPDS, la réduction ne concerne que l’incidence des infarctus du myocarde. Les réductions sont significatives dans VADT à 10 ans (p = 0,04), dans l’UKPDS (p = 0,01) et dans le DCCT/EDIC à 20 et 30 ans (p = 0,005 et p = 0,016). Bases physiopathologiques du rôle de l’hyperglycémie chronique dans la genèse des complications artérielles Ces observations fournies par les grandes études d’intervention nous conduisent à les confronter aux données physiopathologiques. Ces dernières sont relativement claires et elles expliquent le temps de latence prolongé entre l’amélioration de l’équilibre glycémique et son bénéfice en termes d’événements cardiovasculaires. Les lésions des parois artérielles chez le patient diabétique sont, comme toutes les lésions d’athérosclérose, caractérisées par des dépôts de lipides dans l’intima des artères, qui sont secondairement entourés par une chape fibreuse dont l’épaisseur finit par rétrécir la lumière artérielle. Dans le diabète sucré, un phénomène vient se surajouter : la glycation des protéines de la paroi artérielle, essentiellement constituée par des fibres de collagène(15). Comme toutes les protéines, ces dernières subissent le phénomène de glycation qui conduit à la production irréversible de produits avancés de la glycation. Les fibres de collagène ainsi dénaturées contribuent aux lésions d’athérosclérose. La glycation, qui a un caractère irréversible, est un phénomène lent, ce qui explique que son retentissement clinique n’apparaisse qu’au bout de plusieurs années. À l’inverse, le maintien d’un bon équilibre sur une longue période n’exercera son effet bénéfique qu’après une période de plus de 3 ans, qui est la durée minimum nécessaire pour que les fibres de collagène glyquées et dénaturées soient dégradées et éliminées par les processus cataboliques naturels. Ainsi, la physiopathologie est en accord avec les retards observés pour qu’un mauvais ou un bon contrôle des désordres glycémiques ait une expression clinique délétère ou bénéfique chez un patient diabétique. La réduction du risque cardiovasculaire est multifactorielle dans le diabète de type 2. Trois études nous paraissent particulièrement pertinentes pour argumenter ce point : le Multiple Risk Factor International Trial (MRFIT) appliqué aux patients diabétiques(2), le Steno-2(16) et l’évaluation du rôle joué par le nombre de facteurs de risque sur la mortalité et l’incidence des événements cardiovasculaires(17). L’étude MRFIT(2) a démontré que les patients diabétiques de type 2 ont un risque de décès ou d’accident cardiovasculaire nettement supérieur à celui des personnes exemptes de diabète sucré. Ce risque augmente en fonction du nombre de facteurs de risque : hypercholestérolémie, augmentation des valeurs de la pression artérielle, tabagisme. Ainsi, pour chaque facteur de risque pris individuellement, on observe une augmentation exponentielle du risque cardiovasculaire, comme chez les non-diabétiques, mais la relation exponentielle est décalée vers le haut chez les patients diabétiques avec un facteur multiplicatif de 3 à 4, comme nous l’avons indiqué dans l’introduction. Une quinzaine d’années plus tard, en 2008, les chercheurs du Steno Group(16)ont montré qu’une intervention thérapeutique intensive combinant des traitements pharmacologiques à visée antihypertensive, antidiabétique et hypolipidémiante, conduit à une réduction significative de l’incidence des événements cardiovasculaires et de la mortalité cardiovasculaire dans une population de diabétiques de type 2 ayant une microalbuminurie persistante. Dans cette étude, l’objectif était de ramener l’HbA1c en dessous de 6,5 %, les taux de cholestérol, de triglycérides en dessous de 1,75 et 1,50 g/l et les valeurs tensionnelles systoliques et diastoliques en dessous de 130 et 80 mmHg. Bien que les résultats sur les différents paramètres soient restés relativement éloignés des objectifs théoriques définis au départ de l’étude, une amélioration significative a été observée sur la plupart d’entre eux (HbA1c, cholestérol total, LDL cholestérol, triglycérides, pression artérielle systolique et diastolique) entre l’inclusion dans l’étude et la fin de la période interventionnelle au bout de 7,8 années. Sans entrer dans les détails, chez les sujets soumis au traitement intensif, les investigateurs de l’étude Steno-2 ont observé les résultats suivants par rapport à ceux qui avaient poursuivi le traitement conventionnel : réduction du risque de décès par accident cardiovasculaire (Hazard Ratio, HR [IC95%] = 0,43 [0,19-0,94] ; p = 0,04) et des événements cardiovasculaires (HR [IC95%] = 0,41 [0,25-0,67] ; p < 0,001). Malgré l’obtention de résultats probants montrant que la prise en charge multifactorielle est efficace, il convient de souligner que l’étude Steno-2 n’a porté que sur un nombre relativement restreint de patients diabétiques : 160 au moment de la randomisation. Il était donc important de disposer d’une étude sur un grand nombre de sujets. C’est ce qui a été réalisé dans l’étude publiée le 26 août 2018 dans le New England Journal of Medicine par Rawshani et coll.(17). Cette étude a porté sur 271 174 patients ayant un diabète de type 2 avec un suivi de 5,7 ans. Ces patients ont été comparés pour la mortalité et les événements cardiovasculaires à une population de 1 355 870 sujets témoins suivis dans des conditions identiques. Dans chaque groupe, les individus ont été classés en fonction du nombre de facteurs de risque. Cinq d’entre eux ont été sélectionnés : le taux de l’HbA1c, la pression artérielle (systolique et diastolique), le taux de LDL-cholestérol, l’albuminurie et la consommation de tabac. Ces 5 facteurs de risque ont été considérés comme anormaux dans les situations suivantes : HbA1c> 7 % ; pressions artérielles systolique et diastolique respectivement > 140 et 80 mmHg ; LDL-C > 0,97 g/l, présence d’une albuminurie et tabagisme. Lorsqu’ils sont comparés aux témoins, les patients diabétiques ne montrent aucune augmentation du risque de décès, d’infarctus du myocarde, d’accidents vasculaires cérébraux, ou de fréquence d’une insuffisance cardiaque, aussi longtemps que tous les facteurs de risque précités restent contrôlés (figure 4). En revanche, l’incidence de ces événements augmente de manière progressive pour atteindre son maximum quand tous les facteurs de risque sont présents (figure 4). De plus, les auteurs de cette étude ont noté que c’est l’HbA1c qui est le prédicteur le plus fort pour les accidents vasculaires cérébraux et les infarctus du myocarde, tandis que c’est le tabagisme qui est en première ligne pour les décès. Cette étude conduite sur une très large population de diabétiques de type 2 a eu le mérite de démontrer que c’est le contrôle de l’ensemble des facteurs de risque qui est indispensable pour prévenir les décès précoces et les accidents vasculaires. Ces résultats confirment les données fournies par les études antérieures comme MRFIT et STENO, mais avec un degré de certitude inégalé compte tenu du nombre de sujets inclus dans cette étude. Figure 4. Excès de mortalité en relation avec le nombre de facteurs de risque (0 à 5) qui sont au-dessus ou en-dehors des objectifs : HbA1c > 7 % ; pression artérielle systolique et diastolique > 40 et 80 mmHg ; LDL-cholestérol > 0,97 g/l ; présence d’une albuminurie ; consommation de tabac(17). Conclusions et points essentiels Le suivi des études interventionnelles randomisées, plusieurs années après la fin de la période interventionnelle, a montré de manière indiscutable que l’amélioration de l’équilibre glycémique, à condition qu’elle soit suffisamment prolongée et suffisamment intense, a un impact bénéfique sur l’incidence des complications macrovasculaires. D’un point de vue pratique, une baisse de l’HbA1c de 1 % sur une période de 10 ans semble être indispensable. L’amélioration des désordres glycémiques doit être impérativement complétée par une prise en charge des autres facteurs de risque : dyslipidémie, hypertension artérielle, tabagisme. C’est à cette condition que le risque cardiovasculaire des patients diabétiques peut être ramené au niveau de celui de la population générale. En guise de conclusion et pour en revenir au titre de cet article, il est possible aujourd’hui de dire que le contrôle des désordres glycémiques, avec une mention particulière pour l’hyperglycémie « ambiante », est une condition nécessaire mais non suffisante pour prévenir les complications cardio- vasculaires ou pour ralentir leur progression.