Choix de l’insulinothérapie chez les patients diabétiques de type 2 après la prise de position de la Société Francophone du Diabète (SFD)

La commercialisation de nouvelles molécules et la publication de grandes études font que les recommandations pour la prise en charge des patients diabétiques de type 2 ne peuvent qu’être périodiquement revues. Ainsi, les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) rédigées en 2013 méritaient d’être actualisées(1). C’est la raison pour laquelle la Société Francophone du Diabète (SFD) a publié en octobre 2017 une prise de position qui tente de clarifier la stratégie thérapeutique en fonction de l’individualisation des patients et des avancées de la science(2). Les avis concernant l’insulinothérapie méritent d’être connus car ils apportent des précisions utiles à tous les soignants. Le moment du passage à l’insuline Certains arguments incitent à ne pas retarder l'insulinothérapie, voire à l'utiliser d'emblée. Ainsi, les contre-indications des antidiabétiques oraux, notamment l’insuffisance rénale sévère, l’importance du déséquilibre glycémique et la présence de signes évocateurs d’une insulinopénie sont fréquemment à l'origine d'une indication de l'insuline. La survenue d’un épisode médical aigu et la nécessité d'une intervention chirurgicale sont également des situations où le recours à l'insuline devient indispensable. En dehors de ces cas où l’initiation de l’insulinothérapie s’avère incontournable, ce traitement peut être prescrit tout au long du suivi des patients diabétiques de type 2 afin d’améliorer la qualité de l’équilibre glycémique. C’est ainsi que lors de la découverte du diabète, lorsque les glycémies sont très déséquilibrées avec une HbA1c dépassant 10 %, une insulinothérapie, qui peut être transitoire, est souvent prescrite au moins jusqu’à la réduction de la glucotoxicité. Elle peut être utilisée en cas d’insuffisance de la metformine en monothérapie bien que cette option thérapeutique ne soit pas la plus habituelle. En fait, le recours à l’insuline est le plus souvent indiqué devant l’échec d’une bithérapie ou d’un traitement par analogue du GLP-1. Ce choix de l’insuline doit faire l’objet d’une décision médicale partagée et nécessite donc d’inclure directement le patient, ce qui est le gage d’une adhérence de bonne qualité. Les objectifs de cette insulinothérapie sont d’améliorer l’équilibre glycémique tout en limitant le risque d’hypoglycémie et de conserver une bonne qualité de vie. L’important est de bien définir l’objectif thérapeutique en l’adaptant à l’état de santé des patients et de prescrire le schéma et le type d’insuline qui leur conviennent le mieux avec le moins de contraintes possibles. L’initiation à l'insuline nécessite par conséquent une éducation thérapeutique adaptée au patient puisque la titration des doses constitue le prérequis à l'obtention d'un équilibre glycémique optimal. Le choix de l’insulinothérapie basale La HAS recommande de débuter de préférence par une insuline NPH de durée intermédiaire. La limite de ce type d’insuline est de ne pas couvrir les 24 heures et de majorer le risque hypoglycémique en raison de son pic d’activité maximale vers la 4e heure. Aussi, chez les patients âgés ou à risque hypoglycémique, les analogues lents de l’insuline prennent une place croissante car ils répondent mieux au cahier des charges du traitement de ces malades. Le choix de la SFD s’est donc naturellement porté sur la prescription d’une injection quotidienne d’un analogue lent qui permet de diminuer le risque hypoglycémique et la variabilité glycémique par rapport aux performances de l’insuline NPH. L’insuline glargine U100 (Lantus®) est l’analogue lent le mieux adapté à une majorité des patients du fait de son action prolongée, de la réduction des hypoglycémies, notamment nocturnes et sévères, ainsi que d’une moindre variabilité intra et interindividuelle. L’étude ORIGIN a permis enfin d’attester de la parfaite sécurité d’utilisation de cette insuline(3). Un seul biosimilaire de l’insuline glargine U100 (Abasaglar®) est actuellement disponible en France. Cette insuline a démontré sa bioéquivalence par rapport à la molécule de référence représentée par la Lantus®. Son efficacité et sa tolérance similaires invitent à la privilégier pour des raisons de coût. L’ANSM autorise d’ailleurs une interchangeabilité entre la molécule de référence et son biosimilaire, à condition que le patient en soit informé et que le médecin assure la traçabilité de cette modification ainsi que la surveillance du patient. D’autres insulines basales sont également disponibles et peuvent être privilégiées dans certaines situations particulières. L’insuline détémir (Levemir®), possède une efficacité et une tolérance identiques à celles de la glargine U100. Cependant, le recours à deux injections quotidiennes est plus souvent nécessaire du fait d’une plus courte durée d’action, ce qui implique que des doses plus élevées soient habituellement utilisées. En revanche, la prise de poids est fréquemment moindre. En conséquence, l’insuline détémir peut être intéressante quand une action plus courte est souhaitée, notamment chez les sujets âgés afin d’éviter les hypoglycémies nocturnes. Une injection le matin permet ainsi de contrôler les hyperglycémies de la journée sans impacter les glycémies nocturnes, ce qui peut être utile également chez les patients recevant une corticothérapie. La glargine U300 (Toujeo®) est concentrée à 300 unités/ml si bien que son profil d’action est plus plat et plus prolongé que celui de la glargine U100. Elle a démontré une efficacité identique à celle de la glargine U100 sur le niveau de l’HbA1c et offre l’avantage d’une réduction des hypoglycémies nocturnes symptomatiques ou sévères ; cet effet favorable existe, de façon significative, chez les patients précédemment sous insuline + antihyperglycémiants oraux (hors sulfamides) dans l’étude EDITION 2 et chez les patients précédemment sous schéma d’insulinothérapie basal-bolus dans EDITION 1, alors qu’une tendance identique est retrouvée chez les patients naïfs d’insuline dans EDITION 3. Ces caractéristiques incitent à prescrire la glargine U300 en cas de risque important d’hypoglycémies nocturnes ou chez les sujets fragiles. Les doses quotidiennes nécessaires d’insuline glargine U300 sont un peu plus élevées que celles de l’insuline glargine U100. Ce fait doit être connu puisque, à dose égale, le prix de l’insuline Toujeo® se situe à ce jour entre celui de l’Abasaglar® et de la Lantus®, ce qui majore en conséquence le prix journalier. L’insuline dégludec offre des propriétés voisines de celles de la glargine U300. Cet analogue lent de longue durée d’action n’est pas disponible de façon isolée à ce jour en France. En revanche, elle est commercialisée en association avec le liraglutide sous le nom de Xultophy® mais son utilisation obéit à des conditions particulières de prescription. Le traitement par insuline en pratique L’initiation de l’insulinothérapie doit se dérouler après une phase de préparation et d’éducation thérapeutique du patient. La posologie initiale nécessite d’être prudente avec des doses de 6 à 10 U par jour et un renforcement de l’autosurveillance glycémique de façon à prévenir les hypoglycémies et à assurer une bonne titration. Avec les analogues de l’insuline d’action prolongée, l’injection d’insuline basale quotidienne peut être réalisée le matin, le soir ou au coucher, selon les préférences du patient, mais toujours au même moment d’un jour à l’autre. Une plus grande flexibilité est possible entre deux injections avec la glargine U300. L’insuline basale, injectée au coucher permet de corriger, au moins en partie, un phénomène de l’aube responsable de l’élévation des glycémies du réveil. Cependant, chez les sujets dépendants ayant recours à une infirmière, l’injection le matin est souvent préférable pour des raisons pratiques. Afin de parvenir à une HbA1c inférieure à 7 %, l’objectif de la glycémie à jeun au réveil se situe entre 0,80 g/l et 1,30 g/l lorsque l’injection est réalisée le soir. La titration nécessite une adaptation des doses en fonction des glycémies au réveil en modifiant la posologie de 1 ou 2 U tous les 2 à 3 jours. En cas d’hypoglycémie, la dose doit être immédiatement diminuée de 2 à 4 U. L’objectif de la mise sous insuline est de parvenir à l’autonomisation du patient ou de son entourage. L’intervention d’une infirmière à domicile peut être néanmoins nécessaire de façon transitoire ou permanente, notamment chez les patients âgés isolés ou dépendants. Enfin le recours à un endocrino-diabétologue est souhaitable en cas de difficultés. La gestion des différents médicaments lors du passage à l’insuline Lors de l’instauration d’une insulinothérapie basale, il est souhaitable de maintenir la metformine en l’absence de contre-indication ou d’intolérance. Les sulfamides ou le répaglinide doivent être interrompus ou leur posologie diminuée jusqu’à une titration efficace de l’insuline basale qui permettra leur arrêt. Ces médicaments pourront être réintroduits secondairement en cas de besoin. Les iDPP-4 seront arrêtés d’emblée ou après une titration efficace de l’insuline basale, quitte à les utiliser secondairement si cela s’avère nécessaire. Les analogues du GLP-1 doivent être interrompus sauf si le médicament a permis une perte de poids significative (plus de 5 % du poids initial) ou s’il s’agit du liraglutide en cas de prévention cardiovasculaire secondaire conformément aux résultats de l’étude LEADER(4). Lorsque l’objectif d’HbA1c n’est pas atteint sous insuline basale et metformine Cette situation complexe n’est pas exceptionnelle et rend également souhaitable l’avis d’un endocrino-diabétologue. Deux cas de figure sont possibles devant la constatation de résultats insuffisants sous insuline basale associée à la metformine après vérification de la réalité d’une titration satisfaisante. L’HbA1c peut demeurer au-delà des objectifs bien que les glycémies à jeun soient dans la cible ou bien le recours à de très fortes doses d’insuline peuvent être nécessaires pour atteindre l’objectif. Plusieurs possibilités sont alors offertes dont la complexité est inégale. Ajouter un autre traitement oral à l’association insuline basale-metformine est une possibilité qui est moins efficace qu’un traitement injectable. Si cette solution est prise malgré tout, il est préférable d’utiliser un iDPP-4 plutôt qu’un sulfamide ou que le répaglinide afin de limiter le risque hypoglycémique. L’introduction d’un analogue du GLP-1 a pour intérêt de posséder une efficacité au moins comparable aux injections multiples d’insuline avec une plus grande simplicité et une meilleure tolérance. Là encore, le liraglutide sera choisi en cas de prévention cardiovasculaire secondaire en gardant à l’esprit le coût de cette classe médicamenteuse. En cas d’échec, le recours à une insulinothérapie intensifiée est indispensable. Une intensification de l’insulinothérapie est la dernière option offerte en cas d’insuffisance de l’association d’une insuline basale à la metformine. Cette optimisation de l’insulinothérapie s’impose en présence de signes d’hypercatabolisme. Elle consiste de préférence en une ou plusieurs injections préprandiales d’un analogue rapide de l’insuline plutôt que 2 ou 3 injections quotidiennes d’insuline « prémix ». Cette dernière solution est moins flexible pour le patient et comporte un risque plus important d’hypoglycémies et de prise de poids. Pour conclure Le récente prise de position de la SFD apporte des innovations utiles, notamment en ce qui concerne l’insulinothérapie, aux praticiens qui prennent en charge ces patients. L’implication des malades dans la décision médicale, le choix de l’insuline, l’arrêt des médicaments insuffisamment efficaces et la prise en compte de la dimension économique sont quelques-uns de ces éclairages innovants qui devraient améliorer la gestion de l’insulinothérapie des patients diabétiques de type 2.