Quelles options d’intensification thérapeutique chez les diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés sous insuline basale ?

En effet, une réévaluation du traitement du diabète de type 2 (DT2) s’impose après un intervalle de 3 à 6 mois(2). Ce délai doit être plus court en présence de signes cliniques liés à l’hyperglycémie ou d’une intolérance au traitement(2). En France, environ 50 % des patients DT2 traités par insuline basale ne sont pas aux objectifs(5). Des études menées dans d’autres pays confirment ces données(5-7). Les recommandations pour la prise en charge des patients DT2 insuffisamment contrôlés sous insuline basale ont évolué avec l’arrivée de nouveaux hypoglycémiants(2,3). Aujourd’hui, elles donnent le choix entre trois options thérapeutiques : - l’ajout d’un analogue du GLP1 (a-GLP1), préconisé par les recommandations internationales (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes [ADA/EASD] 2015 et ADA 2017)(3,4) ; - deux schémas insuliniques intensifiés, proposés dans les recommandations nationales (Haute Autorité de santé [HAS] 2013)(2) et internationales : le basal-bolus et les insulines premix. Ajouter un analogue du GLP1(3) Lorsque l’objectif glycémique n’est pas atteint malgré une insuline basale bien titrée, l’association d’un a-GLP1 s’appuie sur un rationnel scientifique. Ces hypoglycémiants ont des actions complémentaires et additives(8). Ils agissent en synergie sur les principaux organes cibles impliqués dans la physiopathologie du DT2(9-11) : - pancréas, tractus intestinal, cerveau et foie pour les a-GLP1 ; - foie, tissu adipeux et muscle squelettique pour l’insuline basale. Les a-GLP1 stimulent la sécrétion d’insuline et inhibent celle du glucagon. Ces actions étant glucose-dépendantes, ils ne provoquent pas d’hypoglycémie et peuvent contrôler les glycémies postprandiales même en cas d’altération marquée de la fonction bêta-cellulaire(8). Par ailleurs, les a-GLP1 ralentissent la vidange gastrique, augmentent la satiété et diminuent les apports énergétiques. Ces mécanismes permettent une perte de poids significative et durable(7). Quant à l’insuline basale, elle augmente la captation du glucose par les cellules musculaires et adipeuses. Les deux médicaments inhibent la production hépatique du glucose(8). Leur association entraîne donc une réduction supplémentaire de l’HbA1c (8,12). Avec la combinaison d’une insuline basale et d’un a-GLP1, il est possible d’atteindre le triple objectif thérapeutique « idéal » dans le DT2 : obtenir un contrôle strict de la glycémie sans augmentation des hypoglycémies ni prise de poids(11). Les preuves de l’intérêt de cette stratégie d’intensification thérapeutique s’accumulent(3). En effet, elle peut permettre une épargne insulinique(7,12) et minimise ainsi les effets secondaires de l’insuline(8). Selon l’ADA/EASD, c’est une option initiale à discuter au même titre que l’intensification du traitement insulinique (figure 1)(3). Figure 1. Recommandations ADA/EASD 2015 (d’après Inzucchi SE et al.(3)). Passer à un schéma insulinique intensifié L’intensification peut être réalisée selon deux schémas : - un schéma basal-bolus consiste à ajouter à une insuline ou un analogue d’action lente, une insuline ou un analogue d’action rapide ou ultrarapide avant un ou plusieurs repas de la journée : c’est le schéma le plus physiologique ; - une insuline biphasique qui consiste en un mélange d’insuline à action rapide ou ultrarapide et d’insuline à action intermédiaire ou lente, administré en 1 à 3 injections par jour. La HAS ne fournit pas d’indications sur le choix hiérarchique entre ces deux stratégies (figure 2)(2) mais certains experts internationaux privilégient le schéma basalbolus, le schéma premix apparaissant comme une alternative (figure 1)(3). Figure 2. Recommandations HAS 2013(2). La stratégie thérapeutique dépend du profil du patient Les patients insuffisamment contrôlés sous insuline basale constituent une population hétérogène. Par conséquent, le schéma d’intensification thérapeutique à utiliser doit être adapté à leur profil. Plusieurs critères déterminent le choix, notamment le niveau d’HbA1c, le poids, l’ancienneté du DT2 et les avantages et inconvénients des médicaments. La décision thérapeutique doit si possible être prise dans le cadre d’une approche centrée sur le patient, en fonction de ses préférences, de ses besoins et de ses valeurs(3). L’association insuline et a-GLP1 + ADO est l’option à privilégier chez les patients obèses(3). Ses bénéfices sur le poids et la réduction des hypoglycémies lui confèrent des avantages par rapport aux stratégies basal-plus et basalbolus qui accroissent le risque hypoglycémique, mais aussi de prise pondérale(12), un facteur d’aggravation de l’insulinorésistance(13). Cette association insuline et a-GLP1 + ADO peut ainsi permettre de rompre le cercle vicieux gain de poids-augmentation de l’insulinorésistanceescalade des doses d’insulinerisque accru d’hypoglycémies et, de ce fait, améliorer l’adhésion des patients à leur traitement(14). Intensifier sans retard L’intensification de l’insulinothérapie est recommandée par l’ADA/EASD en cas de contrôle insuffisant du DT2 malgré une glycémie à jeun normale ou une dose quotidienne d’insuline supérieure à 0,5 U/kg(3). Dans la pratique quotidienne, elle est souvent trop tardive, voire non appliquée(1). D’après une étude récente, seulement 30,9 % des patients éligibles (HbA1c ≥ 7,5 %) en bénéficient réellement(1). De plus, le délai médian avant sa mise en route atteint 3,7 ans. Il est influencé par l’âge du patient, l’ancienneté de la maladie, le nombre d’ADO et les comorbidités. Ce retard peut avoir un impact négatif sur l’évolution à long terme des patients. Ses causes incluent la crainte des hypoglycémies, celle d’une prise de poids et les problèmes d’acceptation du patient. Pour éviter le développement de complications irréversibles du DT2(15), l’intensification thérapeutique doit être réalisée dès que nécessaire et avec la meilleure option disponible.