Inhiber la DPP-4 ou le SGLT2 - Comment choisir quand la metformine est en échec ?

Les principes généraux de l’escalade thérapeutique peuvent être énumérés de la façon suivante : • Le caractère évolutif des désordres glycémiques au cours du temps impose une réévaluation périodique de chaque séquence thérapeutique. • En cas d’échec d’une séquence thérapeutique en cours, le traitement doit être renforcé soit par une augmentation de dose, soit par l’association d’une autre classe médicamenteuse. Dans tous les cas de figure, il faut éviter l’inertie thérapeutique afin de maintenir l’objectif thérapeutique qui est en général une HbA1c < 7 %(1) bien que cette cible soit à moduler en fonction de certains paramètres : l’âge, la vulnérabilité et la motivation du patient par exemple(2). Au moment de la découverte d’un diabète de type 2, le traitement de première intention est en général constitué par des mesures diététiques et par la prescription de metformine. Cet antidiabétique oral, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indication à sa prescription et qu’il n’entraîne pas de troubles digestifs incompatibles avec la qualité de vie du patient, est aujourd’hui reconnu par toutes les organisations comme le traitement de première intention dans le diabète de type 2(2). Sous metformine, la baisse espérée de l’HbA1c chez un sujet exempt de toute thérapeutique antidiabétique orale est en moyenne de 1,5 %. Ceci signifie qu’un sujet dont l’HbA1c ne dépasse pas 8 à 8,5 % au moment de la découverte du diabète devrait normalement se retrouver avec une HbA1c < 7 % sous traitement par metformine seule. Si tel n’est pas le cas, on peut conclure à un échec relatif de la metformine. Toutefois, il convient de souligner que c’est le plus souvent après plusieurs mois de traitement par metformine que surviennent ces échecs caractérisés par une HbA1c ≥ 7 % de manière permanente. Quelles que soient les circonstances de l’échec de la metformine (initial ou secondaire), la question qui se pose est toujours la même : quel type de traitement médicamenteux faut-il entreprendre pour ramener le patient à son objectif d’HbA1c, en général moins de 7 %(1) ? La présentation des choix possibles : la liste des « si » Si on se réfère aux recommandations du Position Statement conjoint de l’American Diabetes Association (ADA) et de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD)(2), il existe une large palette de choix pour sélectionner le traitement de deuxième intention : sulfonylurées (SU), glinides (répaglinide), thiazolidinediones (TZD), inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (iDPP-4), inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT2), agonistes des récepteurs du GLP-1 (AR du GLP-1) ou insuline. Si on considère l’efficacité de ces traitements, tous entraînent une diminution de l’HbA1c que l’on peut estimer de la manière suivante par ordre croissant (figure 1) : entre 0,8 et 1 % pour les inhibiteurs de la DPP-4 et les glinides (répaglinide), aux alentours de 1 % pour les thiazolidinediones, les agonistes des récepteurs du GLP-1 ou les inhibiteurs du SGLT2 et entre 1 et 1,5 % pour les sulfonylurées, au moins au début de l’initiation du traitement comme l’a montré l’étude ADOPT(3). Pour l’insuline, la baisse de l’HbA1c est évidemment dépendante de la dose utilisée. Si on considère les médications non disponibles en France, les thiazolidinediones ont été retirées par les autorités françaises sur des bases que nous considérons personnellement comme discutables car le risque de cancer de la vessie n’a jamais été prouvé. En revanche, le risque de décompensation cardiaque est réel avec cette classe médicamenteuse, mais il pouvait être évité à condition de respecter les contre-indications bien connues des thiazolidinediones. Ces médicaments (en particulier la pioglitazone) restent commercialisés sur le continent nord-américain. Les inhibiteurs du SGLT2, disponibles dans de nombreux pays, ne le sont pas encore en France. Il faut espérer que les résultats prometteurs de l’étude EMPA-REG(4) obtenus avec l’empagliflozine permettront de lever cette nondisponibilité. Si on se place du côté de la sécurité, il est bien certain que les sulfonylurées et l’insuline sont des médicaments à risque d’hypoglycémies. Toutefois, ce risque peut être limité grâce à une bonne titration de ces médicaments. Si on se préoccupe de la qualité de vie du patient, on devrait privilégier les traitements par antidiabétiques oraux qui sont moins contraignants que les traitements injectables par insuline et par agonistes des récepteurs du GLP-1. Par ailleurs, l’insuline fait encourir le risque d’épisodes hypoglycémiques et les agonistes des récepteurs du GLP-1 peuvent conduire dans 10 à 20 % des cas à des troubles digestifs. Ces derniers sont souvent transitoires mais ils représentent néanmoins un handicap indiscutable. En regroupant l’ensemble des arguments pour ou contre tel ou tel type de traitement, il apparaît que le choix thérapeutique de deuxième intention en cas d’échec de la metformine à doses maximales tolérées peut se résumer en France de la manière suivante : - limitation du choix aux inhibiteurs de la DPP-4, aux sulfonylurées ou glinides (répaglinide) tant que nous ne disposerons pas des inhibiteurs du SGLT2 ; - extension du choix à 4 classes thérapeutiques (inhibiteurs de la DPP-4, inhibiteurs du SGLT2, sulfonylurées ou répaglinide) quand les inhibiteurs du SGLT2 seront disponibles. Une mention toute particulière doit être formulée pour le choix entre inhibiteurs de la DPP-4 et inhibiteurs du SGLT2 car ces deux classes médicamenteuses présentent deux avantages : elles sont administrées par voie orale et elles sont dépourvues de risque hypoglycémique. Figure 1. Diminution moyenne de l’HbA1c sous traitement par différentes classes de médications antidiabétiques quand elles sont prescrites en bithérapie en association avec la metformine. iDPP-4 = inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 ; Glinides (répaglinide) ; AR du GLP-1 = agonistes des récepteurs du Glucagon Like Peptide-1 ; iSGLT2 = inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 ; TZD = thiazolidinediones ; SU = sulfonylurées Points forts des ADO utilisés en 2e intention en cas d’échec initial ou secondaire de la metformine Avant d’envisager le rationnel du choix thérapeutique en fonction de la présence/disponibilité des inhibiteurs du SGLT2, il convient de rappeler brièvement le mode d’action des différents médicaments en essayant de les classer en fonction de leur mode d’action et de leur efficacité prédominante sur l’hyperglycémie basale et sur l’hyperglycémie postprandiale qui sont les deux composantes de l’hyperglycémie globale. Les inhibiteurs du SGLT2 Ils occupent une place bien particulière parmi les autres classes d’antidiabétiques oraux. En effet, ils ont un mode d’action très original basé sur une diminution de la réabsorption du glucose au niveau du tubule rénal(5). Par ce biais, ils entraînent un « diabète rénal » médicamenteux. La glycosurie ainsi créée est de l’ordre de 50 g/j. Ce mode d’action explique que les inhibiteurs du SGLT2 soient des médicaments de l’hyperglycémie basale plutôt que de l’hyperglycémie postprandiale. Toutefois, en abaissant le seuil glycosurique de 1,80 g/l (seuil normal) à 1 g/l, les inhibiteurs du SGLT2 font apparaître des glycosuries chez des sujets diabétiques quand les glycémies basales sont subnormales et quand les désordres glycémiques sont presque exclusivement limités à des excursions anormales des glycémies postprandiales. Ce type de désordres glycémiques est en général présent aux stades précoces du diabète de type 2(6,7). Ainsi, il apparaît que les inhibiteurs du SGLT2 sont des médicaments de l’hyperglycémie basale quand ils sont prescrits chez des diabétiques ayant une hyperglycémie franche mais ils deviennent des médicaments de l’hyperglycémie postprandiale chez ceux qui ont des désordres glycémiques modérés et débutants(8). En revanche, les inhibiteurs du SGLT2 n’ont aucune action insulinotrope, ce qui explique l’absence de risque hypoglycémique quand ils sont prescrits seuls ou en association avec la metformine. Les insulinosécrétagogues • Les inhibiteurs de la DPP-4 (ou gliptines) sont des incrétino-modulateurs(9). Ils stimulent l’insulinosécrétion en inhibant la dégradation du GLP-1 dont la sécrétion intestinale est stimulée par le passage du bol alimentaire. Compte tenu de ce mode d’action, les inhibiteurs de la DPP-4 seraient plutôt des médicaments de l’hyperglycémie postprandiale, avec pour caractéristique d’être des insulino-sécrétagogues glucodépendants, c’est-à-dire exempts de risque hypoglycémique. Toutefois, en raison de leur action glucagonostatique, ils agissent également sur l’hyperglycémie basale. En réalité, il s’agit de médicaments mixtes. • Les sulfonylurées sont des insulinosécrétagogues non gluco-dépendants avec pour corollaire le risque d’événements hypoglycémiques, dont la durée et la sévérité sont fonction de leurs caractéristiques pharmacologiques, conditionnées par leur affinité pour leur récepteur membranaire situé à la surface des cellules bêta langerhansiennes (SUR1)(10,11). La fixation sur le récepteur étant en général supérieure à 24 heures, ces médicaments sont considérés comme agissant principalement sur l’hyperglycémie basale. • Les glinides (répaglinide) ont un mode d’action voisin des sulfonylurées mais leur fixation sur le récepteur membranaire des cellules bêta langerhansiennes (SUR1) est beaucoup plus faible et beaucoup plus courte (de l’ordre de quelques heures)(11). Cette propriété en fait plutôt des médicaments de l’hyperglycémie postprandiale avec un risque d’hypoglycémie relativement modéré, même s’il n’est pas absent. Les caractéristiques de ces différentes classes d’antidiabétiques oraux sont résumées sur le tableau. Le rationnel du choix Parmi tous les éléments qui devraient être pris en compte, trois d’entre eux nous paraissent plus importants que les autres (figure 2) : - l’HbA1c ; - le poids corporel ; - le risque d’hypoglycémie. Figure 2. Organigramme proposé pour le choix du traitement de 2e ligne quand la metformine est en échec. Les 3 paramètres principaux à prendre en compte sont : l’HbA1c, le poids corporel (IMC ou index de masse corporelle) et le risque d’hypoglycémie estimé par le niveau de la glycémie mesurée avant le dîner. L’HbA1c Tout le monde sait que l’HbA1c est un marqueur fiable de l’exposition au glucose (hyperglycémie globale) sur une période de 3 mois. Par ailleurs, il convient de se rappeler que l’hyperglycémie globale est la somme de deux composantes : l’hyperglycémie basale et l’hyperglycémie postprandiale. En 2003, nous avons démontré que c’est l’hyperglycémie postprandiale qui est prédominante lorsque l’HbA1c est < 8 % tandis que l’hyperglycémie basale devient prépondérante chez les patients diabétiques dont l’HbA1c est ≥ 8 % (figure 3)(12). Figure 3. Contributions respectives de l’hyperglycémie de jeûne et de l’hyperglycémie postprandiale à l’hyperglycémie globale chez des patients diabétiques de type 2 traités par antidiabétiques oraux et/ou mesures diététiques (d’après la référence 12). Compte tenu de ces données, il est préférable de rajouter à la metformine un médicament de l’hyperglycémie postprandiale (inhibiteur de la DPP-4) quand l’HbA1c est < 8 % et un médicament de l’hyperglycémie basale (un inhibiteur du SGLT2 ou une sulfonylurée) quand l’HbA1c est ≥ 8 % (figure 2). À noter que les inhibiteurs du SGLT2 peuvent également être prescrits quand l’HbA1c est < 8 % en raison de leur action sur l’hyperglycémie postprandiale lorsque le diabète est relativement bien contrôlé. Le poids corporel Si le patient est obèse (IMC ≥ 30 kg/m2) il est préférable de prescrire des médications qui font perdre du poids comme les inhibiteurs du SGLT2 (perte pondérale de l’ordre de 2 à 3 kg)(13) ou qui ont un effet neutre sur le poids comme les inhibiteurs de la DPP-4(9). En revanche, les sulfonylurées ne sont pas conseillées car elles font prendre du poids(3) (figure 2). La prise en compte du risque hypoglycémique L’hypoglycémie est d’autant plus dangereuse que le sujet est « vulnérable ». Ainsi, chez les sujets âgés et/ou ayant des complications cardiovasculaires, il est préférable d’éviter les sulfonylurées et de privilégier la prescription d’inhibiteurs de la DPP-4 ou du SGLT2(2). Quand un patient est déjà sous une association metformine-sulfonylurée ou metformine-glinide, la survenue d’hypoglycémies doit conduire soit à arrêter le traitement par sulfonylurées ou par glinides, soit à réduire la posologie de ces médicaments. Si on opte pour la réduction de posologie, la retitration devrait se faire sur la glycémie de fin d’après-midi qui précède le dîner. En effet, il a été démontré que cette glycémie constitue avec celle du milieu de nuit l’un des deux nadirs glycémiques du nycthémère(14) (figure 4). En pratique, il est conseillé de maintenir la glycémie de fin d’après-midi au-dessus de 1 g/l (5,5 mmol/l). Si une bithérapie (metformine + un deuxième antidiabétique oral) s’avère souhaitable ou indispensable, le choix du deuxième médicament devrait être modulé en fonction du niveau de la glycémie de fin d’après-midi (figure 4). Si cette dernière est ≥ 8 mmol/l, la prescription d’un insulinosécrétagogue non glucodépendant (sulfonylurée ou glinide) est possible à condition toutefois d’initier le traitement avec une dose faible et d’augmenter progressivement la posologie. La titration du médicament devra être conduite de telle manière que la glycémie de fin d’après-midi reste toujours > 1 g/l. Si la glycémie de fin d’après-midi est dès le départ < 8 mmol/l, il est préférable d’emblée d’éviter la prescription d’un insulino-sécrétagogue non glucodépendant, et de choisir un antidiabétique oral dépourvu de risque hypoglycémique : inhibiteur de la DPP-4 ou inhibiteur du SGLT2 Figure 4. Profil glycémique caractéristique d’un patient ayant un diabète de type 2 traité par antidiabétiques oraux avec une HbA1c à 8 %. Dans ce cas, la glycémie de fin d’après-midi (avant le dîner) se situe aux alentours de 8 mmol/l. Cette valeur glycémique qui constitue l’un des 2 nadirs glycémiques du nycthémère avec celui du milieu de nuit est très utile pour choisir le traitement de deuxième intention et pour titrer les médicaments à risque d’hypoglycémie comme les sulfonylurées. Conseils pratiques Premier cas de figure : supposons que les inhibiteurs du SGLT2 deviennent disponibles en France L’organigramme thérapeutique suggéré est illustré sur la figure 2. En tenant compte des trois paramètres que nous avons cités plus haut, les choix suivants paraissent les plus rationnels : - HbA1c < 8 %, IMC >30 kg/m2 et glycémie de fin d’après-midi < 8 mmol/l : inhibiteurs de la DPP-4 ; - HbA1c > 8 %, IMC > 30 kg/m2 et glycémie de fin d’après-midi < 8 mmol/l : inhibiteur du SGLT2 ; - HbA1c > 8%, IMC < 30 kg/m2 et glycémie de fin d’après-midi > 8 mmol/l : sulfonylurée. D’autres cas sont possibles et ils doivent être sélectionnés en fonction des habitudes du praticien. Deuxième cas de figure : les inhibiteurs du SGLT2 ne sont pas disponibles en France L’organigramme thérapeutique suggéré est identique à celui qui est illustré sur la figure 2 mais la colonne « inhibiteur du SGLT2 » doit être supprimée. Ceci conduit à la disparition d’une option thérapeutique importante et ce, d’autant plus que les inhibiteurs du SGLT2, comme nous l’avons indiqué plus haut, peuvent être prescrits quel que soit le niveau de l’HbA1c. En effet, en fonction de la situation clinique, ils peuvent être considérés comme des médicaments de l’hyperglycémie basale (HbA1c > 8 %) ou postprandiale (HbA1c < 8 %)(8). Troisième cas de figure : le choix entre inhibiteurs du SGLT2 et inhibiteurs de la DPP-4 L’organigramme proposé indique que ce choix se fait essentiellement sur le niveau de l’HbA1c. En dehors des arguments physiopathologiques que nous avons évoqués plus haut, existe-t-il des preuves fournies par des études interventionnelles ? La réponse peut être trouvée dans les résultats d’une étude publiée par Rosenstock et coll. en 2015 (données supplémentaires)(15). Dans cette étude, les auteurs ont comparé l’effet sur l’HbA1c de la saxagliptine (inhibiteur de la DPP-4) et de la dapagliflozine (inhibiteur du SGLT2) prescrits en add-on therapy à la metformine chez des personnes ayant un diabète de type 2. Les résultats illustrés sur la figure 5 montrent les faits suivants : - chez les sujets ayant une HbA1c < 8 % à l’état de base, la saxagliptine est légèrement plus efficace que la dapagliflozine ; - chez les sujets ayant une HbA1c ≥ 9 % à l’état de base, c’est la dapagliflozine qui est la plus efficace ; - chez les sujets ayant une HbA1c comprise entre 8 et 9 % à l’état de base, la dapagliflozine est légèrement supérieure à la saxagliptine. Ces résultats confirment notre proposition thérapeutique, à savoir qu’il est préférable de prescrire un médicament agissant plutôt sur la glycémie postprandiale quand l’hyperglycémie postprandiale est prédominante (HbA1c < 8 %) alors que la prescription d’une médication antidiabétique agissant sur l’hyperglycémie basale paraît plus adaptée à une HbA1c ≥ 8 %.    Figure 5. Diminution de l’HbA1c obtenue chez des patients diabétiques de type 2 traités par metformine lorsqu’on rajoute un traitement par saxagliptine (inhibiteur de la DPP-4) ou par dapagliflozine (inhibiteur du SGLT2). Les groupes de patients sont classés en fonction du niveau de l’HbA1c de départ (< 8 %, comprise entre 8 et 9 %, ≥ 9 %) (d’après la référence 15). Conclusion Lorsque la metformine est en échec, le choix entre inhibiteurs de la DPP-4 et du SGLT2 devrait être modulé. Même si les différences ne sont pas déterminantes, il est toujours préférable de prescrire le traitement le mieux adapté. La commercialisation, que nous appelons de nos vœux, des inhibiteurs du SGLT2, offrirait une option supplémentaire qui devrait compléter notre arsenal thérapeutique. Actuellement, le choix entre antidiabétiques oraux de 2e intention reste limité en France aux inhibiteurs de la DPP-4 et aux insulinosécrétagogues non glucodépendants (sulfonylurées et glinides). Les inhibiteurs du SGLT2 sont une alternative très intéressante aux sulfonylurées. Ce qui ne veut pas dire qu’ils pourraient/devraient éclipser totalement les sulfonylurées en se substituant totalement à elles. Personnellement, nous ne sommes pas favorables à cette perspective qui signifierait que les sulfonylurées n’ont plus leur place dans la liste des antidiabétiques oraux. D’un point de vue général, cela reste peu souhaitable, car il est toujours plus judicieux de conserver le maximum de classes médicamenteuses afin de pouvoir diversifier les options thérapeutiques et de choisir celle qui est la plus adaptée à une situation donnée.