Estrogènes : un effet protecteur contre les troubles de la glycorégulation ?

• Du point de vue épidémiologique, le diabète de type 1 est plus fréquent chez le garçon et, à la puberté, on observe une diminution supplémentaire chez la fille. À l’âge adulte, la prévalence du DT1 est 7 fois plus élevée chez l’homme que chez la femme, contrairement à l’ensemble des maladies autoimmunes. La prévalence du DT2 augmente à la ménopause avec la diminution de l’estradiol endogène. Dans l’étude Nurses Health Study, l’incidence du DT2 était significativement plus basse chez les femmes recevant un traitement hormonal substitutif de la ménopause (THM), même après ajustement sur l’âge et l’IMC. De même, l’étude Women’s Health Study a montré une réduction de l’incidence du DT2 chez les femmes recevant un THM avec ou sans progestérone. Un effet comparable a été mis en évidence avec les estrogènes transdermiques. • Plusieurs cas humains de déficit en récepteurs des estrogènes, dus à une mutation perte de fonction, ont été publiés. Le premier chez un homme était associé à des troubles de la glycorégulation ; le deuxième chez une jeune fille ayant une aménorrhée primaire ne présentait pas de troubles glycémiques ; le troisième était associé à un DT2 et une hypertriglycéridémie. Par ailleurs, les patients déficitaires en aromatase ont tous un IMC élevé, une hyperinsulinémie et une insulinorésistance. • Expérimentalement, les souris invalidées pour ERa présentent une hyperinsulinémie, une diminution de l’insulinosensibilité et des troubles de la glycorégulation. Il en est de même des souris invalidées pour la région AF2 d’ERα, ce qui suggère l’implication de cette région dans la survenue de l’insulinorésistance. Les souris invalidées pour l’aromatase développent une intolérance aux hydrates de carbone, un hyperinsulinisme et une adiposité majeure, en particulier hépatique ; leur traitement par des estrogènes améliore significativement la néoglucogenèse hépatique. Les souris dont le REα a été invalidé uniquement au niveau musculaire développement aussi une insulinorésistance et des anomalies métaboliques majeures. Les estrogènes pourraient aussi exercer un effet direct sur les cellules b pancréatiques qui expriment des REα et β. Expérimentalement, ils diminuent l’apoptose, augmentent la prolifération et la néogenèse des cellules β, et améliorent la prise des greffes d’îlots. Leur effet potentiel sur la sécrétion insulinique via les récepteurs GPER membranaire est plus controversé. • Un effet potentiel sur l’autoimmunité est suggéré par une expérimentation chez la souris nude : le traitement par estrogènes diminue la survenue de diabète induit. • Les estrogènes, en particulier les phytoestrogènes pourraient agir sur la glycémie via le microbiote intestinal. En pratique, les estrogènes ne sont, bien entendu, pas recommandés pour améliorer l’équilibre glycémique ou prévenir le DT2. Une nouvelle classe thérapeutique indiquée dans le traitement des troubles climatériques de ménopause constitue une piste à explorer : les TSEC (tissue selective estrogen complex) qui associent des estrogènes et un SPRM. En effet, dans les essais du premier composé de cette classe (estrogènes conjugués équins + basedoxifène), une amélioration des paramètres métaboliques a été constatée, mais les effets à long terme ne sont pas encore connus. Une autre piste consiste à conjuguer l’estradiol au GLP-1. Les premières expérimentations chez des souris mâles ont montré un effet majoritairement central se traduisant par une diminution de la prise alimentaire, de l’obésité et un effet préventif du DT2. D’après la communication de S. Christin-Maître Journée thématique Hormones et diabète de la Société francophone du diabète