Stéatose hépatique et risque de complications chez le patient diabétique de type 2

Stéatose et DT2 Comme évoqué précédemment, une grande majorité des patients DT2 présentent une stéatose hépatique (environ 70 % selon les séries et selon la présence d’une obésité androïde associée). La stéatose hépatique témoigne de l’accumulation de lipides dans le foie (≥ 5 %). L’imagerie est la méthode la plus simple et la plus fiable pour porter le diagnostic de stéatose hépatique. Sa valeur prédictive est meilleure que l’utilisation des enzymes hépatiques. La sensibilité et la spécificité de l’échographie hépatique pour identifier une stéatose modérée à sévère sont très satisfaisantes (85 % et 94 % respectivement) en comparaison à l’histologie qui est la référence pour le diagnostic(2). Il faut noter que la majorité des patients DT2 avec une stéatose hépatique (environ 85 %) ont une concentration normale de transaminases(3). De plus, la concentration des ALAT semble être moins corrélée au contenu hépatique en lipides chez les diabétiques que dans la population non diabétique et serait ainsi un marqueur moins fiable de stéatose sous-jacente, ce qui suggère que les enzymes hépatiques ne sont pas de bons marqueurs discriminants pour la détection de la stéatose hépatique dans le DT2 et que leur normalité n’exclut pas ce diagnostic(4). Devant une élévation des marqueurs hépatiques (ALAT, GGT et a fortiori ASAT), il est conseillé de demander une échographie hépatique pour confirmer la présence d’une stéatose et rechercher d’éventuelles lésions ou anomalies hépatiques ou biliaires associées ou la présence de signes d’hypertension portale comme une splénomégalie. Les relations étroites entre stéatose hépatique et DT2 s’expriment également par le fait que la stéatose hépatique peut précéder la survenue d’un DT2 et être considérée comme un marqueur de risque de diabète, indépendamment des facteurs traditionnels comme l’IMC, le tour de taille, l’âge(5,6). De plus, l’aggravation de la stéatose au cours du temps s’accompagne d’une augmentation du risque de DT2, ce qui suggère l’implication directe de l’accumulation intrahépatique de graisses dans le développement de l’hyperglycémie(7).   Stéatose hépatique et risque de complications vasculaires La présence d’une stéatose hépatique est associée chez le patient DT2 à une augmentation du risque de mortalité totale (d’environ 2 fois) par comparaison à des diabétiques sans stéatose(8). Les causes les plus fréquentes de décès chez les diabétiques avec stéatose sont les affections cardiovasculaires et les cancers. Une étude transversale chez près de 3 000 patients DT2 non sélectionnés retrouve une prévalence de maladies cardiovasculaires plus importante chez ceux avec une stéatose diagnostiquée à l’échographie et ceci, indépendamment des facteurs de risque conventionnels(9). De même, il a été montré que la présence d’une stéatose (diagnostiquée à l’échographie) est associée à une augmentation du risque de maladies cardiovasculaires incidentes dans le DT2, y compris après ajustement pour la présence des principaux facteurs de risque comme le syndrome métabolique(10). D’autres études transversales ont retrouvé une association entre la présence d’une stéatose hépatique et une athérosclérose carotidienne plus importante ou un score calcique plus élevé(11,12). Cependant d’autres équipes, notamment françaises, n’ont pas retrouvé d’association entre stéatose et une épaisseur intimamédia carotidienne plus élevée(13). Sur le plan cardiaque, la stéatose hépatique a été associée chez les diabétiques de type 2 à un risque plus important de fibrillation atriale(14), d’insuffisance cardiaque, et à la présence d’altérations de la perfusion myocardique ou d’anomalies du métabolisme du glucose au niveau du myocarde(15). La stéatose hépatique a été également associée à une dysfonction diastolique chez des patients diabétiques avec fonction systolique préservée(16).   Risque rénal Des données récentes ont suggéré que la présence d’une stéatose hépatique augmente le risque d’insuffisance rénale. Une étude transversale aux États-Unis a montré que l’élévation des GGT était associée à un risque plus élevé d’insuffisance rénale chronique au sein de la population américaine(17). Des données italiennes confirment que cela est particulièrement vrai chez le patient diabétique avec une prévalence deux fois plus importante de pathologie rénale (définie par un débit de filtration glomérulaire estimé à < 60/min et/ou une protéinurie) chez ceux avec stéatose diagnostiquée à l’échographie, par comparaison à ceux sans stéatose et après ajustement pour les facteurs de risque conventionnels(18). D’autres études ont retrouvé une association entre la présence d’une stéatose et le risque de microalbuminurie dans le DT2(19). Enfin, une relation longitudinale a été mise en évidence entre la stéatose hépatique à l’échographie et l’incidence d’une insuffisance rénale chronique ou d’une protéinurie sur un suivi prospectif de 6,5 ans (hazard ratio 1,69 ; IC95% : 1,3-2,6 ; p < 0,001)(20). Ce sur-risque était significatif pour chaque composant considéré isolément (DFG < 60 ml/min ou protéinurie) et persistait après prise en compte du niveau de filtration glomérulaire, de l’albuminurie et de l’HbA1c à l’inclusion et des principaux facteurs de risque de pathologie rénale(20).   Stéatose et rétinopathie diabétique De manière parallèle, il a été montré une association entre la présence d’une stéatose hépatique et un risque augmenté de rétinopathie proliférative (ou ayant nécessité un traitement par laser) chez des patients DT2 par comparaison à des patients diabétiques sans stéatose(18). Cette association était indépendante de l’âge, de la durée du diabète, du niveau d’HbA1c et de la présence d’une hypertension. Cependant, il s’agissait d’une analyse transversale, et des études prospectives sont nécessaires afin de confirmer cette relation qui était négligée jusqu’à présent.   Mécanismes physiopathologiques Les mécanismes cellulaires sousjacents restent encore mal connus. Les patients avec une stéatose hépatique présentent le plus souvent une accumulation de facteurs métaboliques liés à l’insulinorésistance qui pourraient expliquer en partie l’association avec le risque rénal(21,22). Il faut noter qu’une étude récente a montré en population générale une association positive entre un score de fibrose hépatique élevé et le risque d’insuffisance rénale(23), ce qui suggère la participation de facteurs moléculaires profibrotiques qui pourraient intervenir à la fois sur le plan hépatique, rénal mais aussi myocardique. Si une association transversale a été observée entre la stéatose hépatique et un risque accru de complications micro- et macrovasculaires dans le DT2, il faut noter que la relation de causalité n’est pas démontrée et il n’est pas certain que la stéatose soit un facteur de risque réellement indépendant de complications. De plus, la valeur additionnelle conférée par la présence d’une stéatose hépatique en termes de stratification du risque cardiovasculaire reste débattue et non formellement démontrée à l’heure actuelle. Cependant, on peut noter que les traitements antidiabétiques qui ont une action favorable de diminution du contenu intrahépatique en graisses comme la pioglitazone, le liraglutide et l’empagliflozine ont toutes démontré un effet bénéfique avec une réduction du risque de morbi-mortalité cardiovasculaire dans le DT2.   Insulinorésistance et risque de complications Le dépôt ectopique de lipides dans le foie s’accompagne d’une insulinorésistance hépatique avec augmentation de la néoglucogenèse, une diminution de la synthèse de glycogène et des altérations de la signalisation moléculaire de l’insuline. L’insulinorésistance périphérique s’accompagne d’une lipolyse accentuée au niveau du tissu adipeux (liée à une inhibition insuffisante de la lipase hormonosensible), ce qui favorise l’afflux d’acides gras vers le foie. Il s’ensuit une augmentation des concentrations d’acyl-CoA et d’acétyl-CoA et enfin de malonyl-CoA, ce qui fournit ainsi le substrat pour la synthèse hépatique de triglycérides (lipogenèse intrahépatique), via l’action du facteur de transcription SREBP1c (sterol response element binding protein- 1c) et en raison de la présence de concentrations élevées d’insuline(24). Bien que l’obésité favorise le risque de stéatose hépatique, celle-ci peut aussi s’observer chez des sujets avec lipodystrophie qui ont par ailleurs une insulinorésistance très marquée, ce qui suggère que ce n’est pas tant le volume de la masse grasse qui prime mais plutôt le fonctionnement du tissu adipeux(25). L’augmentation des flux d’acyl-Cos à longue chaîne dans le foie promeut l’insulinorésistance et l’inflammation hépatique par le biais de l’accumulation de diacylglycérols (DAG) et l’activation de la protéine kinase Ce (PKC-e)(26). La DAG active la translocation à la membrane de la protéine kinase Ce, ce qui inhibe l’activité kinase du récepteur à l’insuline et favorise ainsi l’insulinorésistance. Il a été démontré que la concentration des DAG au sein des gouttelettes lipidiques intrahépatiques était corrélée au degré de l’insulinorésistance hépatique(27). L’accumulation des DAG et l’activation de la PKC-e favorisent les complications micro- et macrovasculaires par différents mécanismes : induction d’une dysfonction endothéliale, hypertrophie et augmentation de la contractilité des cellules musculaires lisses, augmentation de la perméabilité vasculaire(28). Le risque de complications lié à la stéatose hépatique pourrait ainsi être en lien avec l’activation de la voie métabolique des DAGPKC-e. Il existe au cours de la stéatose hépatique, une augmentation de l’influx vers le foie des acides gras à longue chaîne qui est secondaire à une lipolyse accrue et qui contribue à augmenter la production hépatique de glucose. Cette lipolyse pourrait aussi favoriser le développement de lésions rénales, notamment via l’induction d’une insulinorésistance au niveau des podocytes, qui sont des cellules jouant un rôle clé dans l’intégrité et la fonction de la barrière de filtration glomérulaire(29).   Lipogenèse et lipotoxicité La synthèse hépatique de lipides concerne également d’autres dérivés lipidiques comme les céramides qui jouent un rôle important dans la physiopathologie de la stéatohépatite, de l’inflammation hépatique et de l’insulinorésistance hépatique(30,31). Ces lipides, qui ne sont pas estérifiés, peuvent s’accumuler dans les cellules de Kupffer et induire un stress du réticulum endoplasmique qui conduit à l’activation de facteurs inflammatoires comme NF-kB (nuclear factor kappa) ou c-Jun N-terminal kinases qui aggravent l’insulinorésistance hépatique(26). L’accumulation intrahépatique de lipides favorise ainsi via le maintien d’une inflammation chronique, la progression vers la fibrose et la cirrhose hépatique. En parallèle, l’accumulation des céramides au niveau vasculaire est connue pour favoriser la dysfonction endothéliale via l’activation de la protéine phosphatase de type 2A(32). Cette étape cellulaire de la lipotoxicité est impliquée à la fois dans le développement des complications microet macrovasculaires(33).   Hépatokines   Plusieurs peptides sécrétés par le foie sont capables d’avoir une influence au cours de la stéatose hépatique : fétuine-A, angiopoietin-like protein, FGF-21(34). Il a été suggéré que ces molécules, et en particulier la fétuine-A qui se lie au récepteur TLR-4 (toll like receptor 4), pourraient représenter un lien entre la stéatose et les complications cardiovasculaires, en particulier en présence d’une hyperglycémie chronique(35,36). La concentration plasmatique de FGF 21 a également été associée au risque de maladies cardiovasculaires, ce qui suggère un lien moléculaire entre la production de certaines hépatokines et le risque cardiovasculaire(37). Très récemment, des chercheurs ont montré que des protéines du foie de patients avec stéatose pouvaient induire une inflammation et une insulinorésistance sur des cellules en culture. À partir de l’étude du profil protéique, il a été identifié que la fétuine B était davantage sécrétée chez les patients diabétiques et que la fétuine B induit une insulinorésistance ex vivo sur des myocytes ou des hépatocytes(38). Ces données suggèrent donc que le foie stéatosique est capable de sécréter des hépatokines ayant une fonction endocrine s’exerçant au-delà du parenchyme hépatique et contribuant à augmenter l’insulinorésistance et à favoriser l’hyperglycémie. Figure. Relations entre la stéatose hépatique et les complications vasculaires. Conclusion et perspectives thérapeutiques   La présence d’une stéatose hépatique est banale dans le DT2 mais elle est associée à une augmentation significative du risque de maladies cardiovasculaires, de mortalité mais aussi de complications microvasculaires et d’insuffisance rénale. La stéatose va donc moduler la stratification du risque CV du patient, même si elle n’est pas prise en compte dans les échelles de risque recommandées. Des études complémentaires sont nécessaires afin de mieux déterminer la valeur prédictive d’une atteinte hépatique mais la présence d’une stéatose hépatique pourrait être à l’avenir un critère incitant à rechercher de manière plus intensive la présence de complications macroangiopathiques dans le DT2. Enfin, on peut penser que la présence d’une stéatose hépatique puisse influencer le choix thérapeutique dans le diabète de type 2. Ainsi, il est intéressant de noter que les deux essais cliniques récents dans le DT2 ayant mis en évidence un bénéfice significatif, à la fois sur la mortalité cardiovasculaire et sur la néphropathie diabétique, avec le liraglutide et l’empagliflozine, ont en parallèle une action favorable sur le contenu hépatique en lipides. On ne peut faire pour l’instant de lien direct entre la réduction de la stéatose hépatique et le bénéfice cardiovasculaire apporté par ces deux molécules mais il serait intéressant de savoir si les patients qui présentaient une stéatose hépatique avérée à l’inclusion ont tiré un bénéfice plus marqué de ces deux thérapeutiques. Les analogues du récepteur du GLP-1 et les inhibiteurs de SGLT-2 constitueront très probablement une stratégie thérapeutique de premier choix (en association à la metformine) pour les patients DT2 avec une stéatose hépatique.